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Den Juckreiz aus der Krebsimmuntherapie nehmen

Tsukuba, Japan – Die Verwendung des körpereigenen Immunsystems zur Krebsbekämpfung hat ein großes Potenzial, kann aber auch schwerwiegende Nebenwirkungen wie juckende und schmerzhafte Hautreaktionen mit sich bringen. Jetzt haben Forscher aus Japan herausgefunden, wie diese Hautreaktionen ablaufen, was möglicherweise zu einer Möglichkeit führt, sie zu verhindern.

In einer Studie, die diesen Monat in veröffentlicht wurde KommunikationsbiologieForscher der Universität Tsukuba haben festgestellt, dass eine unangenehme Nebenwirkung der Immuntherapie mit PD-1-Inhibitoren, die als „Anti-PD-1-Antikörper-induzierte Psoriasis-ähnliche Dermatitis“ bezeichnet wird, durch eine Entzündung verursacht wird, die aus hohen Konzentrationen eines bestimmten Proteins resultiert . Krebsimmuntherapien durchlaufen einen Prozess, der es den T-Zellen des Körpers ermöglicht, Krebs zu erkennen und anzugreifen. Aber weil dieselben Prozesse Entzündungen regulieren, können die Dinge aus dem Gleichgewicht geraten.

Therapien gegen PD-1 führen häufig zu Nebenwirkungen, die als immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAEs) bezeichnet werden und bei mehr als 70% der Patienten auftreten, die sie einnehmen. Die häufigste davon ist eine Hautreaktion, und während einige davon mild sind und leicht mit Steroidcremes behandelt werden können, haben andere Patienten juckende, schmerzhafte oder schuppige Hautausschläge, die eine intensivere Behandlung erfordern. Fast ein Fünftel der Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, brechen die Behandlung aufgrund von irAEs ab – obwohl die Behandlung möglicherweise gut gegen ihren Krebs wirkt.

„Die Hemmung des PD-1-Signalwegs wird bei immer mehr Krebserkrankungen zur ersten Behandlung“, sagt der leitende Autor Professor Naoko Okiyama. „Aber es kann nicht funktionieren, wenn Patienten unerwünschte Ereignisse erleben und die Behandlung wegen ihnen abbrechen. Wir hofften, dass wir, indem wir genau herausfinden, wie PD-1-Hemmer Dermatitis verursachen, auch einen Weg finden können, dies zu stoppen.“

Die neue Studie baut auf früheren Forschungen desselben Teams auf, das Blutproben von Krebspatienten mit dieser Nebenwirkung untersuchte und hohe Konzentrationen eines Zellsignalproteins namens IL-6 feststellte. Beim Testen dieser theoretischen Verbindung an Mäusen stellten sie fest, dass ein PD-1-Mangel die Anzahl einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen (CD8-T-Zellen genannt) erhöhte, die die Epidermis infiltrierten. CD8-T-Zellen helfen dem Immunsystem, Viren und Bakterien sowie Krebszellen abzutöten. Wenn sie jedoch in großer Anzahl aktiviert werden, können sie eine übermäßige Immunantwort verursachen, die zu irAEs führt.

Die Experimente an Mäusen zeigten, dass auf CD8-T-Zellen exprimiertes PD-1 die Hautentzündung reguliert. Die Mäuse mit PD-1-Mangel hatten eine hohe IL-6-Expression und entwickelten anschließend eine Dermatitis. Als letzten Schritt verwendeten die Forscher einen Antikörper, um die IL-6-Signalübertragung bei einigen dieser Mäuse zu blockieren – und diese Mäuse entwickelten signifikant weniger Dermatitis als die Kontrollgruppe.

„Insgesamt zeigen die Ergebnisse deutlich die Wirksamkeit des Targeting von IL-6 bei Mäusen“, erklärt Professor Okiyama. „Mit weiteren Studien am Menschen könnten wir einen möglichen Ansatz zur Lösung der PD-1-bedingten Dermatitis haben.“

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse schlagen die Forscher auch vor, dass die Blockade von IL-6 und PD-1 zusammen eine noch bessere kombinierte Antikrebswirkung haben könnte, obwohl dies noch nicht systematisch untersucht wurde. Es ist auch nicht bekannt, ob der Ansatz bei Menschen genauso gut funktioniert wie bei Mäusen.

„Unser auffälligster Befund ist die Bedeutung der PD-1-Expression auf CD8-T-Zellen für die Entwicklung einer Dermatitis, die das tatsächliche Potenzial von IL-6 als Ziel für therapeutische Interventionen zeigt“, sagt Professor Okiyama. „Die Hoffnung ist jedoch, dass wir diese kombinierte Strategie umsetzen können, ohne die Antitumorwirkung der Anti-PD-1-Therapie zu beeinträchtigen.“

Immuntherapien zur Krebsbehandlung sind noch relativ neu; Daher sind nur begrenzte Informationen über ihre langfristigen Nebenwirkungen im Vergleich zu älteren Chemotherapie-Behandlungen verfügbar. Da immer mehr Krebspatienten mit einer Anti-PD-1-Immuntherapie behandelt werden, wird es immer wichtiger, Strategien zu identifizieren, um diese unerwünschten Ereignisse zu verhindern oder zu verringern.

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Der Artikel „Aktivierung von CD8-T-Zellen beschleunigt die durch Anti-PD-1-Antikörper induzierte Psoriasis-ähnliche Dermatitis durch IL-6“ wurde in veröffentlicht Kommunikationsbiologie bei DOI: 10.1038 / s42003-020-01308-2.

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