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Dimethylfumarat induzierte Lymphopenie bei Multipler Sklerose: Eine Überprüfung der Literatur

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: pubmed: psoriasis


Rezension

doi: 10.1016 / j.pharmthera.2020.107710.

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Rezension

Cinzia Dello Russo et al.

Pharmacol Ther.


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Abstrakt

Dimethylfumarat (DMF) ist ein First-Line-Medikament gegen Multiple Sklerose. Es hat ein günstiges Sicherheitsprofil, es bestehen jedoch Bedenken hinsichtlich des Auftretens einer mittelschweren bis anhaltenden Lymphopenie und des damit verbundenen Risikos einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie. Wir haben eine umfangreiche Literaturrecherche durchgeführt, um die molekularen Mechanismen zu verstehen, die dieser Nebenwirkung zugrunde liegen. Dynamische Veränderungen in bestimmten Komponenten des Immunsystems sind wahrscheinlich wichtig für die therapeutischen Wirkungen von DMF, einschließlich der Erschöpfung von Gedächtnis-T-Zellen und der Abnahme aktivierter T-Zellen zusammen mit der Expansion naiver T-Zellen. Ähnliche Modifikationen wurden für die B-Zellkomponenten berichtet. CD8+ T-Zellen sind besonders anfällig für DMF-induzierten Zelltod, wobei bei lymphopenischen Probanden deutliche Verringerungen beobachtet werden. Die Gründe für eine solche erhöhte Empfindlichkeit sind weder bekannt, noch ist bekannt, wie die Expansion anderer Lymphozyten-Untergruppen auftritt. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die der DMF-Wirkung zugrunde liegen, ist eine Herausforderung: In vivo wird DMF schnell zu Monomethylfumarat (MMF) metabolisiert, einem in vitro weniger wirksamen Immunmodulator. Die Pharmakokinetik zeigt, dass MMF in vivo die wichtigste aktive Spezies ist. Die relative Bedeutung von DMF und MMF für die Toxizität bleibt jedoch unklar, wobei Beweise für eine der Verbindungen als toxische Spezies vorgelegt werden. Pharmakogenetische Studien zur Identifizierung genetischer Prädiktoren für DMF-induzierte Lymphopenie sind begrenzt, mit nicht schlüssigen Ergebnissen. Eine Rolle des Darmmikrobioms bei den pharmakologischen Wirkungen von DMF zeichnet sich ab. Es ist klar, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die Mechanismen der DMF-induzierten Lymphopenie zu verstehen und Präventionsstrategien zu entwickeln. Die regelmäßige Überwachung der absoluten Lymphozytenzahlen, die derzeit in der klinischen Praxis durchgeführt wird, ermöglicht die Früherkennung von Lymphopenie als Strategie zur Risikominimierung.

Schlüsselwörter:

Dimethylfumarat; Lymphopenie; Mikrobiom; Monomethylfumarat; Multiple Sklerose; Pharmakogenetik; Pharmakokinetik; Schuppenflechte.

Copyright © 2020. Herausgegeben von Elsevier Inc.

Interessenkonflikterklärung

Erklärung des konkurrierenden Interesses MP erhält Forschungsgelder von verschiedenen Organisationen, darunter MRC, NIHR, EU-Kommission und Health Education England. Er erhielt auch Partnerschaftsfinanzierung für Folgendes: MRC Clinical Pharmacology Training Scheme (kofinanziert von MRC und Roche, UCB, Eli Lilly und Novartis); ein von EPSRC und Astra Zeneca gemeinsam finanziertes Promotionsstipendium; und Zuschüsse von Vistagen Therapeutics gewähren. Er hat auch uneingeschränkte Unterstützung für Bildungsstipendien für das britische Netzwerk für Pharmakogenetik und geschichtete Medizin von Bristol-Myers Squibb und UCB. Er hat mit MC Diagnostics ein HLA-Genotypisierungspanel entwickelt, profitiert aber finanziell nicht davon. Keine der oben angegebenen Mittel wurde für das aktuelle Papier verwendet.

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