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Entdeckung neuer immunopharmakologischer Liganden, die auf den IL-17-Entzündungsweg abzielen

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: pubmed: psoriasis


. 2020, 9. Oktober; 89 (Pt A): 107026.

doi: 10.1016 / j.intimp.2020.107026.

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Elia Álvarez-Coiradas et al.

Int Immunopharmacol.


.

Abstrakt

Interleukin 17 (IL-17) ist ein proinflammatorisches Zytokin, das als Immun-Checkpoint für verschiedene Autoimmunerkrankungen fungiert. Therapeutische neutralisierende Antikörper, die auf dieses Zytokin abzielen, haben klinische Wirksamkeit bei Psoriasis gezeigt. Biologika weisen jedoch Einschränkungen auf, wie z. B. ihre hohen Kosten und ihre mangelnde orale Bioverfügbarkeit. Daher ist es notwendig, die therapeutischen Möglichkeiten für diesen IL-17A / IL-17RA-Weg zu erweitern und neuartige Methoden zur Wirkstoffentdeckung anzuwenden, um wirksame kleine Moleküle zu finden. In dieser Arbeit haben wir biophysikalische und zellbasierte Assays mit strukturbasiertem Docking kombiniert, um neue Liganden zu finden, die auf diesen Weg abzielen. Zunächst wurde ein virtuelles Screening unserer chemischen Bibliothek mit 60000 Verbindungen verwendet, um 67 potenzielle Liganden von IL-17A und IL-17RA zu identifizieren. Wir haben einen biophysikalischen markierungsfreien Bindungsassay entwickelt, um Wechselwirkungen mit der extrazellulären Domäne von IL-17RA zu bestimmen. Zwei Moleküle (CBG040591 und CBG060392) mit chemischen Gerüsten von Chinazolinon und Pyrrolidindion wurden als Liganden von IL-17RA mit mikromolarer Affinität bestätigt. Die entzündungshemmende Aktivität dieser Liganden als Inhibitoren der Zytokinfreisetzung wurde in menschlichen Keratinozyten bewertet. Beide Liganden hemmten die Freisetzung von durch IL-17A vermittelten Chemokinen mit einem IC50 von 20,9 ± 12,6 uM und 23,6 ± 11,8 uM für CCL20 und einen IC50 von 26,7 ± 13,1 uM und 45,3 ± 13,0 uM für CXCL8. Daher blockierten sie die proinflammatorische Aktivität von IL-17A, was mit der Hemmung der Signalübertragung des IL-17A-Rezeptors durch den Liganden CBG060392 übereinstimmt. Daher haben wir zwei neue immunopharmakologische Liganden identifiziert, die auf den IL-17A / IL-17RA-Weg mit entzündungshemmender Wirksamkeit abzielen und vielversprechende Werkzeuge für ein Programm zur Wirkstoffentdeckung bei Psoriasis sein können.

Schlüsselwörter:

Entzündung; Interleukin-17; Interleukin-17-Rezeptor; Keratinozyten; Etikettenfrei; Ligand.

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Interessenkonflikterklärung

Erklärung des konkurrierenden Interesses Die Autoren erklären, dass ihnen keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen bekannt sind, die die in diesem Papier berichtete Arbeit beeinflusst haben könnten.

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