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Präklinische Beweise dafür, dass der PPARγ-Modulator N-Acetyl-GED-0507-34-Levo die epithelialen Stammzellen des menschlichen Haarfollikels vor Schäden durch Lichen planopilaris schützen kann – Chéret – 2020 – Journal der Europäischen Akademie für Dermatologie und Venerologie

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: Wiley: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology: Table of Contents

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Permanenter Haarausfall bei Lichen planopilaris (LPP) resultiert aus dem Abbau von Keratin 15 (K15)+) Epithelstammzellen (ESCs), die in der Ausbuchtung von Haarfollikeln (HFs) lokalisiert sind, die ihr physiologisches Immunprivileg (IP) verloren haben, wurden von einem zytotoxischen CD8 angegriffen+ T-Zell-getriebenes entzündliches Infiltrat und Apoptose oder pathologischer epithelial-mesenchymaler Übergang (EMT).1-4 Derzeit gibt es nur palliative Off-Label-Behandlungen, die die Symptome reduzieren und das Fortschreiten des Haarausfalls verlangsamen, letztere jedoch nicht zuverlässig und effektiv stoppen, ohne dass inakzeptable Nebenwirkungen auftreten.5 Ein Beispiel ist Pioglitazon (orale Verabreichung),5-7 ein Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR) γ-Agonist.6

Zuvor haben wir gezeigt, dass ein neuer PPARγ-Modulator8 mit agonistischer Aktivität, die vom Sponsor dieser Studie (Nogra Pharma Ltd., Dublin, Irland) entwickelt wurde, N.Acetyl-GED-0507-34-Levo (NAGED),2, 9, 10 ist für das LPP-Management von Interesse, da es die Expression des stammzellassoziierten Keratins K15 stimuliert9und schützt / rettet HFeSCs teilweise vor experimentell induzierter EMT2in „klinisch gesunden“ HFs der menschlichen Kopfhaut Ex-vivo. Darüber hinaus kann NAGED die EMT-Signatur in der Ausbuchtung von läsionalen LPP-HFs teilweise umkehren Ex-vivo.2 Daher haben wir in der aktuellen Pilotstudie untersucht, ob NAGED andere Schlüsselereignisse bei der LPP-Entwicklung stört.3 durch Behandlung von organkultivierter Haut der verletzten Kopfhaut von zwei LPP-Patienten, die lymphozytische Entzündungszellinfiltrate im / um den Isthmus (Abb. 1a) mit Vehikel oder 0,1 mmol / l NAGED zeigen.2, 9

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NAGED verstärkt K15+ HFeSC-Pool, reduziert intra‐ und perifollikuläre Entzündungen und kann das Immunprivileg in der Ausbuchtung von läsionalen LPP-HFs wiederherstellen Ex-vivo. (a) Repräsentatives Bild der Hämatoxylin- und Eosin-Histochemie in der Läsionshaut eines LPP-Patienten mit entzündlichem lymphozytischem Infiltrat (Pfeil markiert mit A), perifollikulärer Fibrose (Pfeil markiert mit B) und Lichenoidreaktion mit Apoptose von ORS-Zellen (Pfeil markiert mit C) . (b) Quantitative Analyse der K15-positiven Zellzahl und Expression in der Ausbuchtungsregion von läsionalen LPP-HFs, die entweder mit Vehikel oder mit 0,1 mmol / l NAGED behandelt wurden, und repräsentative Bilder, die den Referenzbereich für die Bewertung zeigen. (c, d) Quantitative Analysen von CD8 (c) – und MHC-Klasse (MHC) II (d) -positiven Zellen in der Grundschicht der Ausbuchtung, in der äußeren Wurzelscheide der Ausbuchtung und um die Ausbuchtung (Mesenchym) von läsionalem LPP HFs, die entweder mit Vehikel oder mit 0,1 mmol / l NAGED behandelt wurden, und repräsentative Bilder, die die Referenzbereiche für die Bewertung zeigen. Verstreute Diagramme zeigen auch, dass Zellinfiltration ist fast gleichmäßig innerhalb der LPP-Proben verteilt, da die meisten Fahrzeug-HFs innerhalb der LPP-Proben CD8 zeigten+ T-Zellen und MHC-Klasse II+ Zellen in und / oder um die Ausbuchtung. Die Daten sind als fache Änderung des Mittelwerts ± SEM gegenüber dem LPP-Fahrzeug ausgedrückt; n = 6–11 HFs / Gruppe von zwei verschiedenen Patienten. Graph Pad Prism 6, Schüler t-Prüfung, *P. <0,05. Maßstabsbalken: 100 μm. ORS, äußere Wurzelscheide.

Dies zeigte, dass die Anzahl der K15+ Die HFeSC- und K15-Proteinexpression ist in der Ausbuchtung von läsionalen LPP-HFs im Vergleich zu Vehikel-HFs ​​erhöht (1b). Diese vorläufige Beobachtung legt nahe, dass NAGED die Erschöpfung des K15 nicht nur verhindern, sondern auch teilweise umkehren kann+ HFeSC-Pool bei LPP-Patienten. Wichtig ist, dass die NAGED-Behandlung auch die Anzahl von CD8 verringerte+ T-Zellen, die wichtigsten pathogenen T-Zellen in LPP,3, 4 und der MHC-Klasse II+ Zellen4 in / um das Ausbuchtungsepithel (Abb. 1c, d), was darauf hinweist, dass NAGED nicht nur den entzündlichen Infiltratangriff auf die Ausbuchtung reduziert, sondern auch das Immunprivileg der Ausbuchtung teilweise wiederherstellen kann.4

Zusätzlich haben wir die Effizienz von NAGED mit der von Pioglitazon verglichen2, 5, 6 (beide bei 0,01 mmol / l) bei der Umkehrung der experimentell induzierten Ausbuchtungs-EMT bei „klinisch gesunden“ HFs der Kopfhaut in voller Länge von drei Spendern Ex-vivo.2 In Übereinstimmung mit unseren vorherigen Ergebnissen,2 Mit dem EMT-fördernden Cocktail behandelte HFs zeigten eine signifikant erhöhte Anzahl an Vimentin+ oder SLUG+ Zellen, verminderte E-Cadherin-Expression und eine reduzierte Anzahl von K15+ HFeSCs innerhalb der Ausbuchtung (Abb. 2a – d). Wichtig ist die NAGED-Behandlung nach Die EMT-Induktion kehrte den EMT-Phänotyp teilweise um, was durch eine signifikante Abnahme der Anzahl von Vimentin angezeigt wird+ oder SLUG+ Zellen innerhalb der Ausbuchtung, verglichen nicht nur mit EMT-Cocktail-behandelten HFs, sondern auch mit Pioglitazon-behandelten, EMT-induzierten HFs (Abb. 2a, b). Somit ist NAGED bei der Umkehrung der experimentell induzierten EMT in menschlichen HFeSCs wirksamer als Pioglitazon Ex-vivo. Kein Wirkstoff konnte jedoch der EMT-induzierten Herunterregulierung der E-Cadherin-Expression entgegenwirken und bestätigte zuvor veröffentlichte Ergebnisse.2 noch die Verringerung der Anzahl von K15+ HFeSCs in der Ausbuchtung (Abb. 2c, d).

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NAGED, aber nicht Pioglitazon, kehrt die experimentell induzierte EMT in „klinisch gesunden“ HFs teilweise um Ex-vivo. (a – d) Quantitative Analysen und entsprechende repräsentative Bilder von Vimentin (a) – und SLUG (b) -positiven Zellen, E-Cadherin-Expression (c) und K15-positiven Zellen (d) in der Ausbuchtung von behandelten gesunden HFs Ex-vivo mit Vehikel (VEH), EMT-Cocktail (VEH-EMT), EMT-Cocktail und 0,01 mmol / l NAGED (EMT-NAGED) oder EMT-Cocktail und 0,01 mmol / l Pioglitazon (EMT-PIO). Die Daten sind als fache Änderung des Mittelwerts ± SEM über VEH-EMT ausgedrückt. N. = 13–26 HFs / Gruppe von 2 bis 3 verschiedenen gesunden Spendern. Graph Pad Prism 6, Kruskal-Wallis-Test, P. <0,0001, gefolgt von Dunns mehrfachem Vergleichstest, #P. <0,05, ##P. <0,01, ###P. <0,001, ####P. <0,0001. Maßstabsbalken: 100 μm.

Während weitere Beweise von zusätzlichen LPP-Patienten zur Bestätigung erforderlich sind, unterstützt dies, dass NAGED alle Schlüsselphasen der LPP-Pathobiologie stört, dh IP-Kollaps, zytotoxische peri- und intra-Bulge-Entzündung, pathologische EMT und Depletion von HFeSCs.3 Zusammengenommen erhöhen diese Pilotdaten die Möglichkeit, dass der PPARγ-Modulator NAGED, der topisch anwendbar ist und ein vorteilhaftes toxikologisches Profil aufweist, wie in laufenden klinischen Studien für Akne vulgaris und Psoriasis vulgaris (EudraCT2014‐005244‐17, EudraCT2016‐000540‐33) gezeigt wurde , EudraCT2017‐003796‐58), kann wirksamer als klassische PPARγ-Agonisten (wie Pioglitazon) sein, um das Fortschreiten des LPP zu stoppen, und kann sogar definierte Aspekte des LPP-assoziierten Ausbuchtungsschadens in HFs teilweise umkehren, wenn letzteres noch nicht irreversibel geworden ist.

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