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‚Reelin‘ in einer neuen Behandlung für Multiple Sklerose

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BILD: Anti-Reelin ist ein therapeutischer Ansatz, der selektiv auf die Gefäßbarriere abzielt und die Infiltration von Entzündungszellen, die Demyelinisierung und folglich die Lähmung blockiert. Aussicht Mehr

Bildnachweis: UT Southwestern Medical Center

DALLAS – 12. August 2020 – In einem Tiermodell für Multiple Sklerose (MS) wurde die Verringerung der Menge eines in der Leber hergestellten Proteins signifikant vor der Entwicklung der charakteristischen Symptome der Krankheit geschützt und die Genesung bei symptomatischen Tieren gefördert, berichten UTSW-Wissenschaftler.

Die Ergebnisse, heute online veröffentlicht von Wissenschaftliche translationale Medizinkönnte zu einer neuen Behandlungsstrategie für diese neurologische Erkrankung und andere durch chronische Entzündungen gekennzeichnete Erkrankungen führen.

1997 entdeckten Forscher ein im Gehirn sekretiertes Protein namens Reelin. Nachfolgende Arbeiten zeigten, dass Reelin dem Gehirn zu helfen scheint, sich während der Entwicklung zu organisieren und Verbindungen zwischen Gehirnzellen im Erwachsenenalter herzustellen. Als die Forscher jedoch mehr über Reelin erfuhren, stellten sie fest, dass große Mengen davon in der Leber produziert werden und dass Zellen, die Blutgefäße auskleiden, Rezeptoren für dieses Protein haben.

Eine Studie von Dr. Joachim Herz aus dem Jahr 2016, Direktor des Zentrums für translationale Neurodegenerationsforschung und Professor in den Abteilungen für Molekulargenetik, Neurologie und Neurotherapeutik sowie Neurowissenschaften an der UTSW, und seine Kollegen zeigten, dass die Abnahme des zirkulierenden Reelin-Spiegels Mäuse vor Arteriosklerose schützt. Als sie den Mechanismus hinter diesem Phänomen genauer untersuchten, stellten sie fest, dass Reelin die Produktion von Adhäsionsmolekülen an Blutgefäßwänden zu regulieren scheint, die zirkulierende Monozyten, eine Art entzündungsinduzierender Immunzellen, einfangen. Als die Wissenschaftler Reelin in Tiermodellen verringerten, nahmen auch die Spiegel dieser Adhäsionsmoleküle ab, was sie daran hinderte, Monozyten einzufangen und Entzündungen zu verursachen.

Herz fragte sich, ob Reelin eine ähnliche Rolle bei anderen entzündlichen Erkrankungen spielt, und untersuchte zusammen mit Laurent Calvier, Ph.D., einem Ausbilder in der Abteilung für Molekulargenetik an der UTSW, und ihren Kollegen die Rolle dieses Proteins bei MS, einer neurodegenerativen Erkrankung, die davon betroffen ist geschätzte 2,3 Millionen Menschen weltweit. Sie begannen mit der Untersuchung der Reelin-Blutkonzentration bei Patienten mit rezidivierend-remittierender MS, der häufigsten Form der Krankheit. Sie fanden heraus, dass die Reelin-Konzentrationen bei Patienten in Remission ungefähr gleich waren wie bei Patienten ohne Krankheit, während die Konzentrationen bei Patienten während des Rückfalls erhöht waren. Diese Ergebnisse legen nahe, dass zirkulierende Reelin-Spiegel mit dem Schweregrad und den Stadien der MS korrelieren könnten und dass die Senkung der Reelin-Spiegel eine neuartige Methode zur Behandlung von MS sein könnte.

Herz, Calvier und ihre Kollegen untersuchten weiter und arbeiteten mit Mäusen, die von einer Krankheit namens experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) betroffen waren, einer Erkrankung, die die menschliche MS nachahmt. Als diese Tiere gentechnisch verändert wurden, damit die Forscher die Reelin-Produktion kontrollieren konnten, stellten sie fest, dass die Eliminierung dieses Proteins die typische Lähmung der Krankheit im Gegensatz zu Mäusen mit normalen Reelin-Spiegeln erheblich milderte oder sogar ganz beseitigte. Diese Effekte schienen auf die fehlende Monozytenadhäsion an den veränderten Blutgefäßwänden der Tiere zurückzuführen zu sein, die den Eintritt in das Zentralnervensystem verhinderte.

Die Forscher hatten weiteren Erfolg bei der Verhinderung von Lähmungen, als unveränderte Tiere mit EAE Antikörper erhielten, die Reelin inaktivierten. Diese Strategie war sogar bei Tieren wirksam, die bereits Symptome der Krankheit zeigten – eine Situation, die menschliche Patienten, bei denen MS diagnostiziert wurde, genauer nachahmt -, die den Schweregrad der Lähmung verringert und die Heilung fördert.

Herz und Calvier schlagen vor, dass die Verringerung der Fähigkeit von Immunzellen, sich durch Veränderung des Reelin-Spiegels anzusammeln und Entzündungen zu verursachen, eine neue Strategie für die Behandlung von Patienten mit MS darstellen könnte, einer Krankheit, für die es mehrere wirksame Medikamente gibt, die jedoch erhebliche Nebenwirkungen haben können. Darüber hinaus könnte die Reduzierung von Reelin den Verlauf mehrerer anderer durch chronische Entzündungen gekennzeichneter Erkrankungen verändern, darunter Psoriasis, Morbus Crohn und rheumatoide Arthritis.

„Wir glauben, dass wir diese Intervention bei einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen einsetzen können, die therapeutisch schwer zu behandeln waren“, sagt Herz. „Wir sind derzeit dabei, dies in Tiermodellen auf diese menschlichen Krankheiten zu testen. In Vorbereitung auf zukünftige klinische Studien am Menschen arbeiten wir auch an der Humanisierung eines monoklonalen Antikörpers, der Reelin aus menschlichem Blut entfernen kann.“

Herz ist Inhaber des Distinguished Chair der Presbyterian Village North Foundation für therapeutische Forschung bei Alzheimer-Krankheit und des Distinguished Chair der Familie Thomas O. und Cinda Hicks für Alzheimer-Forschung.

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Andere aktuelle UTSW-Wissenschaftler, die zu dieser Studie beigetragen haben, sind Connie Wong, Anastasia Sacharidou, Chieko Mineo, Philip W. Shaul, Nancy L. Monson und Olaf Stuve.

Diese Forschung wurde durch Zuschüsse der DFG (CA 1303 / 1-1), der National Institutes of Health (R01-HL131597 und R01-HL109604), des Sanofi Genzyme, des National Heart, Lung und Blood Institute (R37 HL063762) des National unterstützt Institut für Altern (NIA) (RF AG053391), Nationales Institut für neurologische Störungen und Schlaganfall und NIA (R01 NS093382), BrightFocus A2016396S, das Bluefield-Projekt zur Heilung von FTD und ein Harrington Scholar Innovator Award (2019).

Calvier und Herz sind Anteilseigner von Reelin Therapeutics Inc. aus La Jolla, Kalifornien, zusammen mit der Co-Autorin Maria Z. Kounnas, Ph.D., die mit Reelin Therapeutics verbunden ist. Calvier und Herz sind Miterfinder eines Patents im Zusammenhang mit Anti-Reelin-Strategien (Anmeldenummer 15 / 763,047 (Patent angemeldet) und Veröffentlichungsnummer 20180273637).

Über UT Southwestern Medical Center

UT Southwestern, eines der führenden akademischen medizinischen Zentren des Landes, verbindet wegweisende biomedizinische Forschung mit außergewöhnlicher klinischer Versorgung und Ausbildung. Die Fakultät der Institution hat sechs Nobelpreise erhalten und umfasst 24 Mitglieder der Nationalen Akademie der Wissenschaften, 16 Mitglieder der Nationalen Akademie der Medizin und 13 Ermittler des Howard Hughes Medical Institute. Die mehr als 2.500 Vollzeitfakultäten sind für bahnbrechende medizinische Fortschritte verantwortlich und setzen sich dafür ein, wissenschaftlich fundierte Forschung schnell in neue klinische Behandlungen umzusetzen. Die Ärzte von UT Southwestern versorgen mehr als 105.000 Krankenhauspatienten, fast 370.000 Notfälle, in rund 80 Fachgebieten und überwachen jährlich etwa 3 Millionen ambulante Besuche.

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