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Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Psoriasis, die biologische Therapien erhalten: eine prospektive Kohortenstudie – Rungapiromnan – 2020 – Journal der Europäischen Akademie für Dermatologie und Venerologie

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: Wiley: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology: Table of Contents

Einführung

Psoriasis ist eine häufige chronisch entzündliche Hauterkrankung, von der weltweit über 125 Millionen Menschen betroffen sind.1 Die Prävalenz der Psoriasis variiert zwischen den Ländern (0,91–8,5%), und jüngste Schätzungen gehen davon aus, dass fast 3% der britischen Bevölkerung von der Krankheit betroffen sind.2, 3 Herz-Kreislauf-Komorbiditäten (CV) sind bei Patienten mit Psoriasis häufig.4 Darüber hinaus hat das CV-Risikofaktor-Screening bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis in der Grundversorgung ergeben, dass ein hoher Anteil der Patienten aufgrund bekannter CV-Risikofaktoren nicht optimal behandelt wird.5 Dies kann zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende CV-Ereignisse (CVEs) bei Patienten mit Psoriasis beitragen.

Biologische Therapien werden zunehmend zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis eingesetzt, ihr CV-Sicherheitsprofil ist jedoch noch unklar. In den letzten Jahren wurden Bedenken hinsichtlich eines erhöhten CV-Risikos aufgrund der Verwendung von Anti-Interleukin (IL) -12 / 23-Wirkstoffen nach einer Reihe schwerwiegender unerwünschter CVEs geäußert [MACEs; myocardial infarction (MI), cerebrovascular accident or CV death] trat bei Patienten auf, die Briakinumab erhielten [anti‐IL‐12/23 agent; Five patients experiencing major adverse CVEs (onset ranged from 21–55 days) during the induction phase and two patients experiencing the events on day 131 and 225 during the maintenance phase] was teilweise zum Abbruch der Entwicklung dieser Behandlung führte.6-8 Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) ergab, dass zwischen zugelassenen biologischen Therapien und Placebo kein signifikanter Unterschied im MACE-Risiko besteht.9 Die Risiken wurden jedoch über kurze Zeiträume (10–30 Wochen) untersucht, und Teilnehmer an RCTs weisen in der Praxis tendenziell weniger Komorbiditäten auf als Psoriasis-Patienten.9, 10 Mehrere Kohortenstudien haben die Auswirkungen biologischer Therapien auf CVEs bei Patienten mit Psoriasis untersucht, die eine Reihe verschiedener Referenzbehandlungen umfassen, darunter nicht biologische, nicht systemische Therapien (topische Therapie, Phototherapie und Klimatherapie) oder Methotrexat.11-15 Diese Therapien werden in der Regel für Patienten empfohlen, bevor sie biologische Therapien erhalten. Um den Zusammenhang zwischen CVEs und Behandlungen zu beurteilen, sollten Teilnehmer an Behandlungs- und Referenzgruppen einen ähnlichen Schweregrad der Psoriasis aufweisen, da dies die Entwicklung von CVEs beeinflussen kann.16 Im Idealfall sollten biologische Therapien direkt verglichen werden.

Ziel dieser Studie war es, das Risiko schwerer CVEs (akutes Koronarsyndrom, instabile Angina pectoris, MI und Schlaganfall) bei erwachsenen Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis unter routinemäßiger Behandlung mit Adalimumab, Etanercept oder Ustekinumab in einer großen prospektiven Kohorte unter Verwendung der direkt zu vergleichen Register der British Association of Dermatologists Biologics and Immunomodulators (BADBIR).

Methoden

Das BADBIR ist eine große prospektive Kohortenstudie, in der die Langzeitsicherheit biologischer Therapien bei Patienten mit Psoriasis untersucht wird. Es vergleicht eine Kohorte von Psoriasis-Patienten, die mit biologischen Therapien behandelt wurden, und eine Kohorte von Patienten, die mit herkömmlichen systemischen Therapien (z. B. Methotrexat) behandelt wurden. Seit September 2007 wurden Daten zu Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis gesammelt, die in 160 Dermatologiezentren der Sekundärversorgung in Großbritannien und der Republik Irland behandelt wurden. BADBIR wurde vom Ethikausschuss des NHS für Forschung im Nordwesten Englands genehmigt (Referenz 07 / MRE08 / 9) ) im März 2007, und alle Patienten haben eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme abgegeben. Weitere Details zum Studiendesign von BADBIR wurden bereits veröffentlicht.17

Basisbewertungen

Zu den bei der Registrierung gesammelten Basisdaten zählen demografische Merkmale des Patienten, Komorbiditäten, anthropometrische Daten, medikamentöse Therapien und klinische Daten wie Art und Schweregrad der Psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index; PASI) von Angehörigen der Gesundheitsberufe, die eine Online-Datenbank verwenden, sowie Informationen zum Lebensstil wie Rauchen und Alkoholkonsum wurde direkt von Patienten unter Verwendung eines Fragebogens gesammelt.

Follow-up-Bewertungen

Die Daten werden in den ersten 3 Jahren alle 6 Monate und dann jährlich erhoben. Dazu gehören Informationen zu Änderungen bei medikamentösen Therapien, Messungen der Schwere der Erkrankung, Krankenhausaufenthalt und Einzelheiten zu unerwünschten Ereignissen (UE), einschließlich der Ergebnisse, die für diese Studie von Interesse sind. Die Angaben zum Tod des Patienten werden aus dem BADBIR-Register über die Verknüpfung mit den Sterblichkeitsdaten des Amtes für nationale Statistiken abgeleitet. AEs werden unter Verwendung des MedDRA-Systems (Medical Dictionary for Regulatory Activities) codiert.18

Studienpopulation und Exposition

Für diese Studie wurden Patienten ausgewählt, die von September 2007 bis Oktober 2016 in das BADBIR aufgenommen wurden und nach Beginn der Behandlung mindestens 6 Monate Follow-up-Daten hatten. Biologisch naive Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit chronischer Plaque-Psoriasis, bei denen in der Vorgeschichte keine größeren CVEs aufgetreten waren, wurden für die Aufnahme in diese Kohortenstudie ausgewählt. Für die Hauptanalyse wurden Patienten, die das First-Line-Originator-Anti-IL-12/23-Mittel (Ustekinumab) erhielten, mit TNFi (Etanercept oder Adalimumab) als Referenzgruppe verglichen. Für die Sekundäranalysen wurden Patienten, die Adalimumab der ersten Wahl (die Referenzgruppe) erhielten, mit Ustekinumab, Etanercept oder Methotrexat verglichen.

Ergebnis von Interesse und Feststellung

Das Ergebnis des Interesses waren tödliche oder nicht tödliche größere CVEs [acute coronary syndrome, unstable angina, MI or stroke (Table S1, Supporting Information) provides the relevant MedDRA outcome codes]. Alle relevanten MedDRA-Codes oder Beschreibungen von Ereignissen wurden von WR identifiziert. Sowohl Codes als auch Beschreibungen wurden unabhängig voneinander von einem Kliniker mit umfassender Erfahrung im Umgang mit CV-Erkrankungen (MKR) überprüft, um das endgültige Ergebnis der Studie festzustellen. Um alle schwerwiegenden Ergebnisse zu validieren, baten die BADBIR-Mitarbeiter die Studienorte, diese Ereignisse zu bestätigen. Darüber hinaus wurden Patienten mit akutem Koronarsyndrom, instabiler Angina pectoris und MI Informationen zu Kardiomarker, Elektrokardiogramm, Vorgeschichte von CV-Erkrankungen, Thrombolyse und Angioplastie sowie Herzintervention gesammelt, während Patienten mit Schlaganfall auch Informationen zur Art des Schlaganfalls gesammelt wurden , Computertomographie-Scan und Vorgeschichte von Thrombolyse und Vorhofflimmern, um diese Ereignisse zu bestätigen.

Datenanalyse

Die Patienten wurden vom Zeitpunkt des Therapiebeginns bis zur Entwicklung des ersten größeren CVE oder dem frühesten Zeitpunkt der Änderung der Behandlung (Wechsel zu einer anderen biologischen Therapie in den biologischen Kohorten oder Beginn einer biologischen Therapie in der Methotrexat-Kohorte) beobachtet. Ende der im BADBIR aufgezeichneten Daten; Tod; oder Ende der Nachuntersuchung (30. September 2016). Der Abbruch der Behandlung wurde als Lücke in einem Regime für mehr als 90 Tage definiert. Wir untersuchten das Risiko schwerwiegender CVEs über zwei Zeiträume: (i) während der Behandlung; und (ii) Verlängern des Expositionseffektfensters bis 90 Tage nach der letzten Dosis. Geplante Sekundäranalysen umfassten direkte Vergleiche zwischen den einzelnen biologischen Therapien und den Anwendern von Methotrexat.

Deskriptive Statistiken wurden verwendet, um die Grundmerkmale des Patienten zu analysieren. Häufigkeit (%) und Medianwerte [25th percentile (p25)‐75th percentile (p75)] wurden für kategoriale bzw. kontinuierliche Variablen berechnet. Um Ungleichgewichte in den Patienteneigenschaften zwischen Kohorten zu kontrollieren, berechneten wir einen expositionsspezifischen Neigungswert als die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit, die Behandlung von Interesse zu erhalten, abhängig von den Basiskovariaten der Probanden, unter Verwendung logistischer Regressionsmodelle für die Primäranalyse und multinomialer logistischer Regressionsmodelle für die Sensitivitätsanalysen. Wir haben die folgenden Kovariaten eingeschlossen: Basis-PASI (der Wert, der vor und am nächsten zum Beginn der Behandlungsexposition innerhalb von 6 Monaten lag), Raucherstatus (je / nie), aktueller Alkoholkonsum (ja / nein), Alkoholkonsum (Einheiten / Woche), Fettleibigkeit (≥ 30 kg / m2), Alter, Geschlecht, Vorgeschichte von Psoriasis-Arthritis (PsA), Bluthochdruck, Diabetes, Dyslipidämie, Angina pectoris, vorherige Behandlung mit Ciclosporin, Acitretin, Fumarsäureestern und Methotrexat. Das kovariate Gleichgewicht zwischen den Kohorten vor und nach der Überlappungsgewichtung des Neigungsscores wurde unter Verwendung der erwarteten prozentualen Verzerrung bewertet, die die Differenz im Ergebnis aufgrund des Ungleichgewichts zwischen jeder Kovariate unter Berücksichtigung der Stärke der Assoziation zwischen jeder Kovariate und dem Ergebnis darstellt. Eine maximale Abweichung von 5% in beide Richtungen wurde als akzeptabler Schwellenwert angesehen. Nach dem Generieren von Neigungsbewertungen wurden Überlappungsgewichte berechnet, die proportional zur Wahrscheinlichkeit waren, dass Patienten den Referenzgruppen zugeordnet wurden, nur für Patienten mit vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten innerhalb des gemeinsamen Unterstützungsbereichs. Der gemeinsame Unterstützungsbereich wurde als Neigungsbewertungen der behandelten Gruppen definiert, die die Neigungsbewertungen der Referenzgruppen überlappen.

Die mehrfache Imputation wurde verwendet, um fehlende Daten zum PASI-Ausgangswert, zum Raucherstatus, zum aktuellen Alkoholkonsum, zum Alkoholkonsum und zur Fettleibigkeit unter Verwendung verketteter Gleichungen von 20 Zyklen zu beheben, um die Verzerrung zu verringern. Diese Methode bewahrt die Variabilität und Unsicherheit fehlender Daten und vermeidet den Verlust von Patienten aufgrund fehlender Daten und Verzerrungen im Vergleich zur vollständigen Fallanalyse.19 Das Imputationsmodell bestand aus Expositionen, Beginn des Expositionsjahres, Protokoll der Zensurzeit für das Ergebnis während der medikamentösen Therapie; und während des verlängerten Zeitraums und ob die Patienten die Ergebnisse während der medikamentösen Therapie erlebten; und während des verlängerten Zeitraums die Vorgeschichte anderer Herzerkrankungen, begleitende Arzneimitteltherapien, einschließlich Ciclosporin, Acitretin, Fumarsäureester und Methotrexat; und die anderen Kovariaten, die im Propensity-Score-Modell für die Hauptanalyse enthalten sind, während die Sensitivitätsanalysen kein begleitendes Methotrexat enthielten.

Für jeden Vergleich (Ustekinumab vs. TNFi für die Primäranalyse und Ustekinumab, Etanercept oder Methotrexat vs. Adalimumab für die Sekundäranalyse) und für alle Ergebnisse berechneten wir Inzidenzraten (IRs), IR-Verhältnisse, nicht angepasst, Alter und Geschlecht angepasst und Überlappung der gewogenen Hazard Ratio (HRs) mit 95% -Konfidenzintervallen (CIs). Wir haben die Annahme der proportionalen Gefährdung bewertet, indem wir die Schönfeld-Residuen untersucht und bestätigt haben, dass sie nicht verletzt wurden. Alle Analysen wurden mit Stata 14 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA) durchgeführt.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 5468 Patienten in die Hauptanalyse einbezogen [anti‐IL‐12/23 agent (ustekinumab): 951 and TNFi (adalimumab and etanercept): 4517; Fig. 1]. Patienten in der Ustekinumab-Gruppe waren eher fettleibig, hatten jedoch weniger PsA in der Vorgeschichte, tranken derzeit Alkohol oder erhielten gleichzeitig eine Methotrexat-Therapie, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die medianen Nachbeobachtungszeiten (p25 und p75) für Patienten, die Einzeltherapien erhielten, waren wie folgt: Ustekinumab 1,76 (0,92–2,96) Jahre und TNFi 1,69 (0,81–3,10) Jahre für die Analyse von Ereignissen, die während der medikamentösen Therapie auftraten; und Ustekinumab 2,01 (1,16–3,21) Jahre und TNFi 1,93 (1,05–3,34) Jahre für die Analyse von Ereignissen, die während des verlängerten Expositionszeitraums auftreten.

Bild

Patientenauswahl.

Tabelle 1.
Ausgangsmerkmale von Patienten, die ein Anti-Interleukin-12/23-Mittel (Ustekinumab) oder TNFi (Etanercept und Adalimumab) erhalten
Eigenschaften Ustekinumab TNFi
Anzahl der Patienten (N. = 5468) 951 4517
Alter Jahre; N. = 5468) 45 (35–54) (n = 951) 44 (35,2–53) (n = 4517)
Geschlecht männlich (N. = 5468) 590 (62,0) (n = 951) 2645 (58,6) (n = 4517)
Ethnizität, weiß (N. = 5461) 853 (89,7) (n = 951) 4157 (92,2) (n = 4510)
BMI (kg / m2;; N. = 4983) 30,3 (26,2–35,7) (n = 851) 29,4 (25,9–33,8) (n = 4132)
Fettleibig (BMI ≥ 30 kg / m2) 441 (51,8) (n = 851) 1922 (46,5) (n = 4132)
Immer rauchen (ja / nein; N. = 4885) 599 (66,6) (n = 899) 2541 (63,8) (n = 3986)
Krankheitsdauer (Jahre; N. = 5417) 19 (11–30) (n = 943) 20 (12–29) (n = 4474)
PASI-Punktzahl (N. = 4833) 14,6 (11,2–19,2) (n = 845) 14,1 (11,0–19,3) (n = 3988)
DLQI (N. = 2949) 18 (12–24) (n = 460) 18 (13–24) (n = 2489)
Komorbiditäten

Keine Komorbiditäten 315 (33,1) 1356 (30,0)
Psoriasis-Arthritis 134 (14.1) 1035 (22,9)
Hypertonie 241 (25,3) 1103 (24,4)
Diabetes Mellitus 98 (10,3) 357 (7,9)
Dyslipidämie 98 (10,3) 435 (9,6)
Angina 20 (2.1) 57 (1.3)
Andere Herzkrankheiten 23 (2.4) 80 (1,8)
Andere Begleiterkrankungen 512 (53,8) 2422 (53,6)
Aktueller Alkoholkonsum (

N.

= 4899)

593 (65,7) (n = 903) 2854 (71,4) (n = 3996)
Alkoholeinheiten pro Woche bei Patienten, die Alkohol konsumieren (N. = 3382) 8 (3–15) (n = 584) 9 (3–16) (n = 2798)
Bisherige Behandlung konventioneller systemischer Therapien
Methotrexat 667 (70,1) 3124 (69,2)
Ciclosporin 540 (56,8) 2585 ​​(57,2)
Acitretin 399 (42,0) 2008 (44,5)
Fumarsäureester 165 (17,4) 879 (19,5)
Begleittherapien während der medikamentösen Therapie

Methotrexat 120 (12,6) 909 (20,1)
Ciclosporin 71 (7,5) 455 (10,1)
Acitretin 28 (2,9) 163 (3,6)
Fumarsäureester 13 (1.4) 79 (1,8)
Begleittherapien während der aktiven Nutzung der Exposition oder der Fensterperiode

Methotrexat 121 (12,7) 946 (20,9)
Ciclosporin 74 (7,8) 491 (10,9)
Acitretin 29 (3.1) 179 (4,0)
Fumarsäureester 13 (1.4) 87 (1,9)
  • Daten sind n (%) oder Median (25. Perzentil – 75. Perzentil).

  • BMI, Body Mass Index; DLQI, Dermatology Life Quality Index; PASI, Psoriasis Area Severity Index; TNFi, Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren.

Sieben Patienten in der Ustekinumab-Gruppe hatten während der Behandlung einen schweren CVE, ohne dass weitere Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis einen solchen Ausgang hatten. In der TNFi-Kohorte traten bei 24 und 29 Patienten während der medikamentösen Therapie bzw. während des verlängerten Expositionsfensters schwere CVEs auf. Die medianen Zeiten bis zum Einsetzen der wichtigsten CVEs in beiden Gruppen betrugen entweder während der medikamentösen Therapie oder während des verlängerten Expositionsfensters etwa 1 Jahr (Tabelle 2).

Tabelle 2.
Inzidenzraten und Inzidenzratenverhältnisse bei Patienten, die Anti-Interleukin-12/23-Mittel (Ustekinumab) oder TNFi (Etanercept und Adalimumab) erhalten
Ustekinumab TNFi
Ergebnis während der medikamentösen Therapie

Gesamtzahl der Patientenjahre 1936,56 9757,22
Patientenjahre Follow-up (Median, S. 25 – S. 75) 1,76 (0,92–2,96) 1,69 (0,81–3,10)
Anzahl der wichtigsten kardiovaskulären Ereignisse 7 24
Inzidenzrate pro 1000 Patientenjahre (95% CI) 3,61 (1,72–7,58) 2,46 (1,65–3,67)
Inzidenzrate 1,47 (0,53–3,52) Referenz
Dauer zwischen dem Beginn der Exposition gegenüber der Entwicklung des Ergebnisses (Jahre; Median, p25 – p75; nur Patienten, bei denen das Ergebnis auftritt) 1,06 (0,59–1,94) 1,19 (0,50–2,14)
Ergebnis während der medikamentösen Therapie plus Nachfrist (90 Tage)

Gesamtzahl der Patientenjahre 2167,61 10 858,90
Patientenjahre Follow-up (Median, S. 25 – S. 75) 2,01 (1,16–3,21) 1,93 (1,05–3,34)
Anzahl der wichtigsten kardiovaskulären Ereignisse 7 29
Inzidenzrate pro 1000 Patientenjahre (95% CI) 3,23 (1,54–6,77) 2,67 (1,86–3,84)
Inzidenzrate 1,21 (0,45–2,82) Referenz
Dauer zwischen dem Beginn der Exposition gegenüber der Entwicklung des Ergebnisses (Jahre; Median, p25 – p75; nur Patienten, bei denen das Ergebnis auftritt) 1,06 (0,59–1,94) 1,06 (0,47–1,98)
  • 95% CI, 95% Konfidenzintervall; p25 – p75, 25. Perzentil – 75. Perzentil; TNFi, Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren.

Inzidenzraten wichtiger kardiovaskulärer Ereignisse

Die IRs der wichtigsten CVEs, die mit der Ustekinumab-Therapie in beiden Zeiträumen assoziiert waren, waren numerisch, aber statistisch nicht signifikant höher als die mit TNFi assoziierten. Die rohen IRs (95% CI) in den Ustekinumab- und TNFi-Gruppen betrugen 3,61 (1,72–7,58) bzw. 2,46 (1,65–3,67) pro 1000 Patientenjahre für das Ergebnis während der medikamentösen Therapie; und 3,23 (1,54–6,77) bzw. 2,67 (1,86–3,84) pro 1000 Patientenjahre für den verlängerten Expositionszeitraum (Tabelle 2).

Vergleichende Risiken schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse

Die nicht angepassten und altersgeschlecht angepassten HRs zeigten keinen Unterschied im Risiko schwerer CVEs zwischen Patienten, die mit Ustekinumab- und TNFi-Therapien behandelt wurden. In der an den Neigungsscore angepassten Analyse gab es in beiden Zeiträumen ebenfalls keinen Unterschied im Risiko für das Auftreten schwerwiegender CVEs (Abb. 2a). Die Grundlinienmerkmale der Behandlungskohorten waren vergleichbar, nachdem die Überlappungsgewichte unter Verwendung der Neigungsbewertungsmethode angewendet wurden, wie in 3 gezeigt.

Bild

Rohe und angepasste Hazard Ratios (95% -Konfidenzintervall) für wichtige kardiovaskuläre Ereignisse im Zusammenhang mit verschiedenen Psoriasis-Therapien. (a) Vergleich des Anti-Interleukin-12/23-Wirkstoffs (Ustekinumab) mit Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren (Referenzgruppe). (b) Vergleiche von Ustekinumab, Etanercept oder Methotrexat mit Adalimumab (Referenzgruppe).

Bild

Verteilung der Störfaktoren zwischen Anti-Interleukin-12/23-Wirkstoff (Ustekinumab) und Patienten mit Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren (Referent) vor der Erstellung des Neigungsscores und nach Überlappungsgewichtung durch den Neigungsscore. (a) Ergebnisse während der medikamentösen Therapie. (b) Ergebnisse während der medikamentösen Therapie plus Nachfrist (90 Tage).

Sekundäranalysen zum Vergleich des Risikos wichtiger CVEs im Zusammenhang mit einzelnen Therapien

Insgesamt wurden 7657 Patienten in die Sekundäranalysen eingeschlossen (Ustekinumab, 951; Etanercept, 1313; Methotrexat, 2189 und: Adalimumab, 3204). Die Anteile der Patienten mit PsA in den Gruppen Ustekinumab (14,1%) und Methotrexat (8,9%) waren niedriger als in den Gruppen Adalimumab (23,3%) oder Etanercept (21,9%), wie in Tabelle S2 (Hintergrundinformationen) gezeigt. Die Ustekinumab-, Etanercept- und Adalimumab-Kohorten hatten eine längere Follow-up-Dauer als die Methotrexat-Gruppe (Tabelle 3).

Tisch 3.
Inzidenzraten und Inzidenzratenverhältnisse bei Patienten, die Ustekinumab, Etanercept, Methotrexat oder Adalimumab erhalten
Ustekinumab Etanercept Methotrexat Adalimumab
Ergebnis während der medikamentösen Therapie

Gesamtzahl der Patientenjahre 1936,56 2905.99 3650,81 6851.23
Patientenjahre Follow-up (Median, S. 25 – S. 75) 1,76 (0,92–2,96) 1,67 (0,69–3,20) 1,18 (0,59–2,29) 1,69 (0,84–3,07)
Anzahl der wichtigsten kardiovaskulären Ereignisse 7 5 7 19
Inzidenzrate pro 1000 Patientenjahre (95% CI) 3,61 (1,72–7,58) 1,72 (0,72–4,13) 1,92 (0,91–4,02) 2,77 (1,77–4,35)
Inzidenzrate 1,30 (0,46–3,24) 0,62 (0,18–1,72) 0,69 (0,25–1,72) Referenz
Inzidenzrate 1,89 (0,56–6,30) 0,90 (0,22–3,28) Referenz 1,45 (0,58–4,07)
Dauer zwischen dem Beginn der Exposition gegenüber der Entwicklung des Ergebnisses (Jahre; Median, p25 – p75; nur Patienten, bei denen das Ergebnis auftritt) 1,06 (0,59–1,94) 1,29 (1,08–1,82) 0,99 (0,86–1,60) 0,90 (0,46–2,29)
Ergebnis während der medikamentösen Therapie plus Nachfrist (90 Tage)

Gesamtzahl der Patientenjahre 2167,61 3226.03 4185,94 7632,87
Patientenjahre Follow-up (Median, S. 25 – S. 75) 2,01 (1,16–3,21) 1,92 (0,93–3,45) 1,43 (0,84–2,53) 1,94 (1,09–3,32)
Anzahl der wichtigsten kardiovaskulären Ereignisse 7 6 9 23
Inzidenzrate pro 1000 Patientenjahre (95% CI) 3,23 (1,54–6,77) 1,86 (0,84–4,14) 2,15 (1,12–4,13) 3,01 (2,00–4,53)
Inzidenzrate 1,07 (0,39–2,58) 0,62 (0,21–1,56) 0,71 (0,29–1,60) Referenz
Inzidenzrate 1,50 (0,48–4,53) 0,87 (0,25–2,72) Referenz 1,40 (0,62–3,44)
Dauer zwischen dem Beginn der Exposition gegenüber der Entwicklung des Ergebnisses (Jahre; Median, p25 – p75; nur Patienten, bei denen das Ergebnis auftritt) 1,06 (0,59–1,94) 1,19 (1,06–1,82) 0,99 (0,86–1,60) 0,90 (0,44–2,29)
  • 95% CI, 95% Konfidenzintervall; p25 – p75, 25. Perzentil – 75. Perzentil.

Während der medikamentösen Therapie traten bei 7, 5, 7 und 19 Patienten, die Ustekinumab, Etanercept, Methotrexat bzw. Adalimumab erhielten, schwere CVEs auf; Während des verlängerten Expositionsfensters traten bei 7, 6, 9 bzw. 23 Patienten schwere CVEs auf. Die mit der Exposition gegenüber Ustekinumab verbundenen IRs waren zahlenmäßig höher als die mit Adalimumab und Methotrexat assoziierten, aber diese Unterschiede waren nicht signifikant. Die medianen Zeiten bis zum Auftreten der wichtigsten CVEs in allen Gruppen und Analysen betrugen etwa 1 Jahr, aber Etanercept hatte im Vergleich zu den anderen Gruppen das längste Auftreten der wichtigsten CVEs (Tabelle 3).

Der Proportionalitätstest für alle Vergleiche und beide Analysezeiten ergab keinen Verstoß gegen die Proportional-Hazard-Annahmen. Darüber hinaus erreichte die erwartete prozentuale Verzerrung in allen Analysen ein gutes Gleichgewicht, nachdem die Überlappungsgewichte durch den Neigungswert angepasst wurden (Abb. S1 – S3, Hintergrundinformationen).

Es gab keine signifikanten Unterschiede im Risiko für schwere CVE während der medikamentösen Therapie oder im verlängerten Expositionsfenster, wenn Patienten, die Ustekinumab, Etanercept oder Methotrexat verwendeten, mit denen verglichen wurden, die Adalimumab verwendeten (siehe Abb. 2b).

Diskussion

In dieser großen prospektiven Kohortenstudie fanden wir keine signifikanten Unterschiede im Risiko schwerer CVEs zwischen biologischen Therapien bei erwachsenen Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis. Darüber hinaus unterschied sich das Risiko größerer CVEs für Methotrexat nicht signifikant von Adalimumab. Diese Ergebnisse werden aus an den Neigungsscore angepassten Modellen abgeleitet, die eine Reihe wichtiger CV-Risikofaktoren berücksichtigen. Unsere Ergebnisse waren konsistent für separate Analysen, in denen das Risiko schwerwiegender CVEs sowohl während der Therapie als auch für einen längeren Expositionszeitraum verglichen wurde.

Frühere Beobachtungsstudien wiesen eine Reihe von Unterschieden auf, die den Vergleich mit unserer Studie erschweren: insbesondere unterschiedliche Vergleicher und Definitionen der CV-Ergebnisse, einschließlich der Teilnehmer mit früheren CVEs in den Studien, und die Nichtkontrolle einiger wichtiger CV-Risikofaktoren11-15 (Tabelle S3, Hintergrundinformationen). Die Ergebnisse dieser früheren Studien deuteten auf Vorteile biologischer Therapien in Bezug auf das Risiko von CV-Ergebnissen hin. Eine Studie legte nahe, dass TNFi-behandelte Patienten (Adalimumab, Etanercept und Infliximab; n = 9148) hatten ein signifikant geringeres Risiko für zusammengesetzte und individuelle CVEs (MI; Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke oder instabile Angina pectoris) im Vergleich zu denen, die mit Methotrexat behandelt wurden (MI);n = 8581).11 Darüber hinaus deuteten zwei Kohortenstudien darauf hin, dass TNFi (n1 = 1463 und n2 = 11 410) verringerte das Risiko schwerwiegender unerwünschter CVEs im Vergleich zu topischen Therapien signifikant (n = 13 112) und das Risiko schwerer CVEs (MI; Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke oder instabile Angina pectoris; dies ist eine andere Definition als in dieser aktuellen Studie) im Vergleich zur Phototherapie (n = 12 433).14, 15 Eine andere Studie definierte CVEs als zusammengesetzten MI, Schlaganfall und CV-Tod. Es wurde ein signifikant geringeres Risiko für CVEs bei TNFi festgestellt (n = 959) und Methotrexat (n = 3564) behandelte Gruppen, während das Risiko bei den mit Ustekinumab behandelten (n = 178) war ähnlich wie bei anderen Therapien (topisch, Phototherapie und Klimatherapie; n = 3961).13 Da die Stichprobengröße der Ustekinumab-Gruppe in dieser früheren Studie sehr gering war, ist es unwahrscheinlich, dass für diesen Vergleich ein Unterschied im Risiko von CVEs festgestellt wird. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen ergab eine frühere Kohortenstudie, dass Patienten mit biologischen Therapien behandelt wurden (einschließlich Ustekinumab, Adalimumab, Etanercept, Alefacept und Efalizumab; n = 7682 bei der Einschreibung) hatten ein ähnliches Risiko für CVEs (nicht tödlicher MI, nicht tödlicher Schlaganfall und CV-Tod) im Vergleich zu denen, die mit nicht biologischen Wirkstoffen behandelt wurden (n = 5576 bei der Einschreibung).12 In einer kürzlich durchgeführten großen Kohortenstudie wurde Ustekinumab verglichen (n = 9071) mit TNFi (Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Certolizumab oder Golimumab; n = 50 957) bei Patienten mit Psoriasis oder PsA, um das Risiko von Vorhofflimmern oder schwerwiegenden unerwünschten CVEs zu untersuchen.20 In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen ergab diese Studie keinen signifikanten Unterschied im Risiko von CVE-Ergebnissen. Von verwandtem Interesse war, dass zwei RCTs, die den Einfluss von Adalimumab (TNFi) auf die Aortengefäßentzündung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis untersuchten, auch berichteten, dass Adalimumab die Aortengefäßentzündung nach 52 Wochen Behandlung nicht verbesserte.21, 22

Die Leistungsberechnung wird verwendet, um zu ermitteln, wie gut wir die Natur in Zukunft in einer bestimmten Situation und in einem statistischen Studiendesign charakterisieren können.23 Da diese Studie die Beziehung zwischen Haupt-CVEs und biologischen Therapien zur Behandlung von Psoriasis unter Verwendung der realen Daten untersuchte und es keinen signifikanten Unterschied im Risiko für Haupt-CVEs für alle Vergleiche gab, ist es sinnlos, die Post-hoc-Leistungsberechnung zu berechnen. Es liefert keine zusätzlichen Erkenntnisse.23

Unsere Studie hat mehrere wichtige Stärken. Erstens haben wir die potenzielle Verzerrung durch die Verwendung eines neuen Studiendesigns für die biologischen Kohorten verringert24 und Propensity-Score-Techniken zur Untersuchung des Einflusses biologischer Therapien auf das Risiko schwerwiegender CVEs. Die Propensity-Score-Technik wird für gemessene CV-Störfaktoren zwischen Vergleichsgruppen angemessen kontrolliert. Zweitens haben wir Patienten ausgeschlossen, bei denen zuvor größere CVEs aufgetreten waren, um die Verzerrung weiter zu minimieren.

Wir erkennen auch einige Einschränkungen der Studie an. Erstens können wir, obwohl wir nach gemessenen Störfaktoren einschließlich der wichtigsten CV-Risikofaktoren gesucht haben, die Auswirkungen von Restverwirrungen aufgrund anderer nicht gemessener Variablen wie körperlicher Aktivität und Ernährungsfaktoren nicht ausschließen. Die Propensity-Score-Technik kann diese Einschränkung nicht beheben. Zweitens sind einige Aspekte des CV-Risikofaktor-Managements möglicherweise spezifisch für diese nationale Kohorte, und daher sind die Ergebnisse möglicherweise nicht auf Patienten verallgemeinerbar, die in verschiedenen Gesundheitssystemen behandelt werden. Drittens könnte sich die geringe Anzahl wichtiger CVEs und Teilnehmer sowie das begrenzte Follow-up auf die Leistung dieser Analysen ausgewirkt haben, wie dies bei HRs mit 95% CIs der Fall ist. Darüber hinaus kann sich der Einfluss biologischer Therapien auf das Risiko schwerwiegender CVEs im Laufe der Zeit ändern. Unsere Ergebnisse können als Hypothese für zukünftige Studien dienen. Daher ist eine kontinuierliche Überwachung des Risikos schwerer CVEs bei mehr Patienten mit Plaque-Psoriasis mit längerer Nachbeobachtungszeit erforderlich.

Fazit

Insgesamt fanden wir keinen Unterschied im Risiko schwerer CVEs zwischen Etanercept, Adalimumab und Ustekinumab bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis nach kurz- bis mittelfristiger Exposition. Der Einfluss von biologischen Therapien oder Methotrexat auf das Risiko schwerer CVEs bei Patienten mit Psoriasis kann länger dauern. Zukünftige Vergleichsstudien mit längerer Nachbeobachtungszeit und zusätzlichen Daten zu CV-Risikofaktoren werden daher hilfreich sein, um die wichtigsten CVEs bei Patienten mit Psoriasis, die biologischen Therapien ausgesetzt sind, weiterhin zu überwachen.

Danksagung

Die Autoren würdigen den wesentlichen Beitrag des BADBIR-Teams zur Verwaltung des Projekts, insbesondere des Datenbankmanagers Hassan Ali, für seine Beratung und Unterstützung. BADBIR erkennt die Unterstützung des Nationalen Instituts für Gesundheitsforschung (NIHR) durch die klinischen Forschungsnetzwerke und seinen Beitrag zur Erleichterung der Aufnahme in das Register an. Die darin geäußerten Ansichten und Meinungen sind die der Autoren und spiegeln nicht unbedingt die des BADBIR, des NIHR, des NHS oder des Gesundheitsministeriums wider. Die Autoren danken den Mitgliedern des Datenüberwachungsausschusses (DMC): Dr. Robert Chalmers, Dr. Carsten Flohr (Vorsitzender), Dr. Richard Weller und David Prieto-Merino sowie dem BADBIR-Lenkungsausschuss (in alphabetischer Reihenfolge): Prof. Jonathan Barker, Frau Marilyn Benham (CEO von BAD), Prof. David Burden (Vorsitzender), Ian Evans, Prof. Christopher Griffiths, Dr. Sagair Hussain, Prof. Brian Kirby, Frau Linda Lawson, Dr. Kathleen McElhone, Dr. Tess McPherson, Dr. Kayleigh Mason, Dr. Ruth Murphy, Dr. Caroline Owen, Prof. Anthony Ormerod, Frau Eleanor Pearson, Prof. Nick Reynolds, Herr Josh Richards, Prof. Catherine Smith und Prof. Richard Warren. Wir bedanken uns für die begeisterte Zusammenarbeit aller Dermatologen und Fachkrankenschwestern in Großbritannien und der Republik Irland, die die Daten zur Verfügung gestellt haben. Die wichtigsten Ermittler an den teilnehmenden Standorten zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung sind auf der folgenden Website aufgeführt: http://www.badbir.org. Zum Schluss danken wir auch Zenas Z.Z. Yiu, Salwa S. Zghebi, Hayley Gorton und Ireny Y.K. Iskandar um Rat während des Studiums. BADBIR wird von der University of Manchester koordiniert und von der British Association of Dermatologists (BAD) finanziert. Das BAD erhält Einnahmen von Pfizer, AbbVie, Almirall, Amgen, Celgene, Eli Lilly, der Hexal AG, Janssen, Leo, Novartis, Samsung Bioepis, Sandoz und UCB für die Erbringung von Pharmakovigilanzdiensten. Mit diesem Einkommen wird ein separater Vertrag zwischen dem BAD und der University of Manchester finanziert, die BADBIR koordinieren. Alle Entscheidungen in Bezug auf Analyse, Interpretation und Veröffentlichung werden unabhängig von Branchenbeiträgen getroffen.

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