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Studie identifiziert Schlüsselenzym für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen

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BILD: Es erhöht die Autoimmunentzündung des ZNS. Das konfokale Bild zeigt die PKM2-Expression (in rot) innerhalb des Infiltrats entzündlicher Zellen im Rückenmark von Mäusen, die einer experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis unterzogen wurden. Nukleare … Ansicht Mehr

Bildnachweis: José Carlos Farias Alves Filho und Luis Eduardo Alves Damasceno

Wissenschaftler des Zentrums für Forschung zu entzündlichen Erkrankungen (CRID http: // crid.fmrp.usp.br), veranstaltet von der Universität von São Paulo (USP) in Brasilien, haben entdeckt, dass ein Enzym, das an wichtigen Stoffwechselprozessen beteiligt ist, auch eine Rolle bei der Differenzierung von Immunzellen und damit bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen spielt. Das Ergebnis könnte zur zukünftigen Entwicklung neuer Therapien und kostengünstigerer und entschlossener Medikamente für diese Art von Krankheit beitragen.

Die Studie wird berichtet (https: //.Rupress.org /jem /Artikel/217 /10 /e20190613 /151965 /PKM2 fördert die Th17-Zelldifferenzierung und) in dem Journal of Experimental Medicine. Der Artikel beschreibt die Rolle von PKM2 (Pyruvatkinase M2), dem Enzym, das für den letzten Schritt der Glykolyse verantwortlich ist, bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung der für Autoimmunerkrankungen typischen verstärkten Entzündung. Glykolyse ist der Abbau von Glukose, um Energie für den Zellstoffwechsel zu gewinnen.

„Wir haben in der Studie gezeigt, dass es einen Zusammenhang zwischen dem Zellstoffwechsel und dem Immunsystem gibt. Es wird zunehmend klarer, dass Enzyme und andere Stoffwechselmoleküle nicht nur für den Zellstoffwechsel wichtig sind, sondern auch für andere Funktionen wie die Immunantwort. In diesem speziellen Fall haben wir festgestellt dass das Enzym PKM2 parallel zur Differenzierung von Th17 wirkt, einem Lymphozyten-Subtyp, der eine experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis auslöst, ein Tiermodell für Multiple Sklerose „, sagte José Carlos Farias Alves Filho (https: //.bv.fapesp.br /de /pesquisador /62548 /Jose-Carlos-Farias-Alves-Filho), ein Forscher am CRID, einem von mehreren Forschungs-, Innovations- und Verbreitungszentren (RIDCs) (https: //.cepid.fapesp.br /de /Zuhause)) unterstützt von der São Paulo Research Foundation – FAPESP. CRID wird von der Ribeirão Preto Medical School (FMRP-USP) der USP veranstaltet.

Die Studie (https: //.bv.fapesp.br /de /bolsas /167614) wurde während der Masterforschung von Luis Eduardo Alves Damasceno durchgeführt (https: //.bv.fapesp.br /de /pesquisador /689340 /Luis-Eduardo-Alves-Damasceno), mit einem Stipendium von FAPESP und unter Aufsicht von Alves Filho.

T-Helfer-Lymphozyten

Um verschiedene Krankheitserreger spezifisch zu neutralisieren, differenzieren sich als T-Lymphozyten bezeichnete Immunzellen in eine Reihe von Subtypen, einschließlich T-Helfer-Typ-17-Zellen (Th17). Diese sind mit der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Entzündungen verbunden, die bei Autoimmunerkrankungen häufig sind.

Aus schlecht verstandenen Gründen kann bei Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose, Arthritis und Psoriasis die Immunantwort außer Kontrolle geraten und dazu führen, dass T-Lymphozyten ihren eigenen Organismus angreifen, als wäre er ein Krankheitserreger.

Für sein Projekt verwendete Damasceno das als experimentelle Immunenzephalomyelitis bekannte Modell, eine entzündliche demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems, die zum Verlust der Myelinscheide führt und die Nervenfasern schützt und es ermöglicht, dass elektrische Impulse schnell und effizient entlang dieser übertragen werden. Das experimentelle Modell ähnelt stark dem Zustand von Patienten mit Multipler Sklerose.

Es ist seit langem bekannt, dass Th17-Zellen eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen und des Fortschreitens der für mehrere Autoimmunerkrankungen typischen Neuroinflammation spielen. Die anfängliche auto-reaktive Reaktion, die die Krankheit auslöst, tritt auf, wenn Th17-Zellen Antigene im Zentralnervensystem für eine Bedrohung halten und große Mengen eines entzündungsfördernden Proteins namens Interleukin 17 (IL-17) in Läsionen des Rückenmarks und des Gehirngewebes freisetzen .

In der Studie, in der kultivierte Zellen und das Tiermodell verwendet wurden, stellten die CRID-Forscher fest, dass die Differenzierung von T-Lymphozyten in Th17-Zellen und die Entwicklung der Krankheit von der metabolischen Reprogrammierung und Veränderungen der Glykolyse abhängt. Das glykolytische Enzym Pyruvatkinase M2 [PKM2] vermittelte Th17-Differenzierung und Autoimmunentzündung „, sagte Alves Filho.“ Wir haben in der Studie gezeigt, dass signifikante Mengen des Enzyms während der Differenzierung von T-Lymphozyten in Th17-Zellen exprimiert werden. „

Wenn für T-Zellen spezifisches PKM2 in vitro ausgeschlossen wurde, war die Th17-Differenzierung beeinträchtigt und die Krankheitssymptome wurden abgeschwächt, wodurch die durch Th17 vermittelte Entzündung und Demyelinisierung verringert wurde. „In den Tests mit Mäusen, die so modifiziert wurden, dass sie das Enzym nicht exprimieren, wurde die Entwicklung der Krankheit um über 50% reduziert“, sagte Alves Filho. Die Forscher analysierten auch die Verwendung kommerzieller Medikamente, die PKM2 hemmen. „Wir haben ein Medikament verwendet, das die nukleare Translokation von PKM2 hemmt, so dass das Enzym den Zellkern nicht erreicht. Die Lymphozyten exprimieren das Enzym, aber es beeinflusst die Entwicklung der Krankheit nicht. Es ist reduziert, weil die Th17-Differenzierung abnimmt“, sagte er sagte.

Kosten und Nutzen der Behandlung

Die Entdeckung der Rolle von PKM2 bei Autoimmunerkrankungen ebnet den Weg für die Entwicklung neuer Strategien zu ihrer Behandlung. Die derzeit auf dem Markt erhältlichen Immunsuppressiva behandeln diese Krankheiten, indem sie die Zytokine hemmen, die zur Aktivierung und Differenzierung der verschiedenen Lymphozyten-Subtypen beitragen.

„Schätzungsweise 40% der Patienten sprechen aus dem einen oder anderen Grund nicht gut auf diese Medikamente an“, sagte Alves Filho. „Sie könnten mit immunbiologischen Medikamenten behandelt werden, die sehr vorteilhaft, aber extrem teuer und für viele Patienten unerschwinglich sind.“

Das Enzym ist Teil der Wirkstoffforschungsplattform von CRID. „In der Studie verwendeten wir ein kommerzielles Medikament, das auf eine allosterische Stelle von PKM2 abzielt und die Fähigkeit des Enzyms blockiert, sich in den Th17-Zellkern zu verlagern“, sagte er. In Zusammenarbeit mit dem Bioscience National Laboratory (LNBio) des brasilianischen Zentrums für Energie- und Materialforschung (CNPEM) in Campinas, Bundesstaat São Paulo, wurde eine neue Studie zur Entwicklung von Arzneimitteln begonnen, die auf die Translokation des Enzyms abzielen.

„Dies eröffnet die Aussicht auf neuartige Behandlungen für Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen, die von diesem Enzym abhängen“, sagte Alves Filho. „In dieser nächsten Phase wollen wir Medikamente entwickeln, die mit dieser Stelle interagieren und die Fähigkeit des Enzyms hemmen, sich in den Zellkern zu verlagern.“

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Über die São Paulo Research Foundation (FAPESP)

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