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Systemische immunmodulatorische Behandlungen für Patienten mit atopischer Dermatitis: Eine systematische Überprüfung und Netzwerk-Meta-Analyse Allergie und klinische Immunologie JAMA Dermatology

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: JAMA Dermatology Current Issue

Wichtige Punkte

Frage
Was ist die relative Wirksamkeit systemischer Behandlungen bei Patienten mit atopischer Dermatitis?

Ergebnisse
Diese Netzwerk-Metaanalyse von 39 randomisierten klinischen Studien mit 6360 Patienten ergab, dass Dupilumab und Cyclosporin bei erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen ähnlich wirksam und wirksamer als Methotrexat und Azathioprin waren.

Bedeutung
Cyclosporin und Dupilumab können bei Patienten mit atopischer Dermatitis eine bessere kurzfristige Wirksamkeit als Methotrexat und Azathioprin aufweisen. Diese Analyse wird aktualisiert, um Beweise hinzuzufügen, sobald neue Medikamente zugelassen werden.

Bedeutung
Die meisten klinischen Studien zur Bewertung systemischer immunmodulatorischer Behandlungen bei Patienten mit atopischer Dermatitis sind placebokontrolliert.

Zielsetzung
Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit systemischer immunmodulatorischer Behandlungen bei Patienten mit atopischer Dermatitis in einer systematischen Überprüfung und Netzwerk-Metaanalyse.

Datenquellen
Das Cochrane-Zentralregister für kontrollierte Studien, die MEDLINE-, Embase-, lateinamerikanische und karibische Gesundheitsdatenbank, die Datenbank für globale Ressourcen für Ekzemstudien und die Register für klinische Studien wurden von Beginn an bis zum 28. Oktober 2019 durchsucht.

Studienauswahl
Es wurden randomisierte klinische Studien in englischer Sprache über 8 Wochen oder länger mit systemischen immunmodulatorischen Medikamenten gegen mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis eingeschlossen. Titel, Abstracts und Artikel wurden doppelt gescreent. Von 10324 Zitaten wurden 39 Studien eingeschlossen.

Datenextraktion und -synthese
Die Daten wurden doppelt extrahiert, und die Überprüfung entsprach den Richtlinien für bevorzugte Berichtselemente für systematische Überprüfungen und Metaanalysen für Netzwerk-Metaanalysen. Bayesianische Netzwerk-Metaanalysen mit zufälligen Effekten wurden durchgeführt und die Evidenzsicherheit anhand der Kriterien für die Bewertung, Entwicklung und Bewertung von Empfehlungen bewertet.

Hauptergebnisse und Maßnahmen
Vorab festgelegte Ergebnisse waren Veränderungen der Krankheitszeichen, Symptome, Lebensqualität, Juckreiz, Entzug und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.

Ergebnisse
Insgesamt 39 Studien mit 6360 Patienten, die 20 Medikamente und Placebo untersuchten, wurden eingeschlossen. Die meisten Studien wurden für Erwachsene durchgeführt, die bis zu 16 Wochen Therapie erhielten. Dupilumab, 300 mg alle 2 Wochen, war mit einer Verbesserung des Ekzembereichs und des Schweregradindex gegenüber dem Placebo verbunden (mittlere Differenz, 11,3-Punkte-Reduktion; 95% glaubwürdiges Intervall) [CrI]9.7-13.1 [high certainty]). Cyclosporin (standardisierte mittlere Differenz –1,1; 95% CrI –1,7 bis –0,5 [low certainty]) und Dupilumab (standardisierte mittlere Differenz, –0,9; 95% CrI, –1,0 bis –0,8 [high certainty]) waren im Vergleich zu Placebo bei der Beseitigung klinischer Anzeichen einer atopischen Dermatitis ähnlich wirksam und können Methotrexat überlegen sein (standardisierte mittlere Differenz, –0,6; 95% CrI, –1,1 bis 0,0) [low certainty]) und Azathioprin (standardisierte mittlere Differenz –0,4; 95% CrI –0,8 bis –0,1 [low certainty]). Mehrere Prüfpräparate gegen Neurodermitis sind vielversprechend, die bisherigen Daten beschränken sich jedoch auf kleine Frühphasenstudien. Sicherheitsanalysen waren durch niedrige Ereignisraten begrenzt.

Schlussfolgerungen und Relevanz
Dupilumab und Cyclosporin können bei einer Behandlung von bis zu 16 Wochen wirksamer sein als Methotrexat und Azathioprin bei der Behandlung erwachsener Patienten mit atopischer Dermatitis. Weitere Studien, in denen etablierte und neuartige Behandlungen über 16 Wochen hinaus direkt verglichen werden, sind erforderlich und werden in künftige Aktualisierungen dieser Überprüfung einbezogen.

Atopische Dermatitis (AD) ist eine häufige, chronisch rezidivierende entzündliche Hauterkrankung, die bei 5 bis 8% der Erwachsenen und 11 bis 20% der Kinder auftritt.1-3 Ungefähr ein Drittel der Kinder und die Hälfte der Erwachsenen mit AD haben eine mittelschwere oder schwere Erkrankung.1, 2 Bei diesen Patienten kann eine topische Behandlung und Phototherapie die Krankheitskontrolle möglicherweise nicht ausreichend erreichen, was eine systemische Therapie erfordert.4

Quiz Ref IDSystemische immunmodulatorische Mittel zur Behandlung von AD umfassen die älteren Medikamente Cyclosporin, Methotrexat, Azathioprin und Mycophenolat5 und das biologische Dupilumab.6 In klinischen Studien werden zahlreiche biologische und niedermolekulare Medikamente untersucht.6 Das Verständnis der relativen Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Behandlungen ist eine Herausforderung, da die meisten nicht direkt miteinander verglichen wurden. Eine 2014 veröffentlichte systematische Überprüfung randomisierter klinischer Studien (RCTs) umfasste diese neuartigen Therapien oder eine quantitative Synthese nicht.7 Ziel dieser systematischen Überprüfung und Netzwerk-Metaanalyse von RCTs ist es, die relative Wirksamkeit und Sicherheit systemischer immunmodulatorischer Therapien für Erwachsene und Kinder mit mittelschwerer bis schwerer AD zu bewerten.

Suchstrategie und Auswahlkriterien

Wir haben das Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE via Ovid (ab 1946), Embase via Ovid (ab 1974), die lateinamerikanische und karibische Health Science Information-Datenbank (ab 1982) und die Global Resource of Eczema Trials-Datenbank durchsucht. Wir haben auch die folgenden Studienregister durchsucht: das ISRCTN-Register (International Standard Randomized Controlled Trial Number), ClinicalTrials.gov, das australische neuseeländische Register für klinische Studien, die internationale Plattform für das Register klinischer Studien der Weltgesundheitsorganisation und das EU-Register für klinische Studien . Wir haben alle Datenbanken von Anfang an bis zum 28. Oktober 2019 durchsucht. Wir haben Referenzlisten relevanter Veröffentlichungen von Hand durchsucht, die als vollständige Artikel und relevante systematische Übersichten und Literaturrecherchen abgerufen wurden, um andere förderfähige Studien zu identifizieren. Die vollständige, aktualisierte Suchstrategie finden Sie unter http://eczematherapies.com/research. Wir suchten nach ergänzenden Ergebnissen in Studienregistern und kontaktierten Studienautoren und Pharmaunternehmen, um weitere Daten zu erhalten. Aus logistischen Gründen und weil nicht nachgewiesen wurde, dass Sprachbeschränkungen die Ergebnisse quantitativer Synthesen konsistent beeinflussen, haben wir nur Studien eingeschlossen, die in englischer Sprache veröffentlicht wurden.8

Wir haben Studien eingeschlossen, die auf den folgenden Zulassungskriterien basieren:

Wir haben Studien an Kindern und Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD eingeschlossen. Wir haben keine Alters- oder Geschlechtsbeschränkungen angewendet.

Interventionen und Komparator

Wir haben Studien zu systemischen (dh oralen, intravenösen oder subkutanen) immunmodulatorischen Therapien für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD und jeden Vergleich, einschließlich Placebo, eingeschlossen.

Die primären Ergebnisse sind (1) Änderung der Punktzahl auf einer Skala zur Messung der vom Prüfer gemeldeten klinischen Symptome wie dem Ekzembereich und dem Schweregradindex (EASI)9;; (2) Änderung der Punktzahl auf einer Skala zur Messung der vom Patienten berichteten Gesamtsymptome, wie z. B. der patientenorientierten Ekzemmessung (POEM)10;; (3) Rückzug aus der systemischen Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse; und (4) Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse.

Die sekundären Ergebnisse sind (1) Änderung der Punktzahl auf einer Skala zur Messung der hautspezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität, wie z. B. der Dermatology Life Quality Index (DLQI);11 und (2) Änderung der Punktzahl auf einer Skala, die den Schweregrad des Juckreizes misst.

Wir haben RCTs von 8 Wochen oder mehr Therapie eingeschlossen, einschließlich 2 Dosen oder mehr Medikamente. Obwohl AD eine chronische Erkrankung ist, dauern die meisten Studien höchstens 16 Wochen. Wir haben Studien mit systemischen immunmodulatorischen Therapien als Monotherapie oder in Kombination mit topischen Therapien eingeschlossen. Wir haben den RCT-Typ nicht eingeschränkt, aber für Crossover-RCTs haben wir nur Ergebnisdaten vor dem Crossover aufgenommen.

Screening- und Abstraktionsprozess

Wir haben Titel und Abstracts unabhängig voneinander in zweifacher Ausfertigung gescreent. Jedes Zitat, das von einem der Screener als potenziell relevant identifiziert wurde, wurde zur Volltextüberprüfung weitergeleitet. Zwei unabhängige Untersucher (Paare von A.M.D., M.B., S.M., Z.Z.N.Y., P.I.S., D.K. oder J.S.) überprüften dann Volltexte auf Aufnahme; Etwaige Unstimmigkeiten wurden durch Diskussion zwischen den beiden Screenern und gegebenenfalls mit einem hochrangigen Mitglied des Überprüfungsteams (C.F.) behoben. Die gesamte Datenabstraktion wurde paarweise durchgeführt (2 von A.M.D., M.B., S.M. oder Z.Z.N.Y.).

Wir kategorisierten die Anwendung einer Begleittherapie danach, ob topische entzündungshemmende Behandlungen (z. B. Kortikosteroide oder Calcineurin-Inhibitoren) zulässig waren. Für Studien, in denen Patienten nur topische Medikamente als Rettungstherapie verwendeten und anschließend von der Studie ausgeschlossen wurden, haben wir die Studie als nicht topisch zugelassen eingestuft. Für jedes Ergebnis haben wir, sofern verfügbar, Daten für kurzfristige (≤ 16 Wochen) und langfristige (> 16 Wochen) Zeitpunkte extrahiert. Innerhalb jedes Kurz- und Langzeitzeitraums haben wir die Ergebnisdaten zum letzten gemeldeten Endpunkt während der aktiven Behandlung extrahiert. Die Dauer der aktiven Behandlung wurde definiert als die Zeit vom Ausgangswert bis zur letzten verabreichten Dosis plus das Intervall zwischen den Dosen (z. B. wenn alle 4 Wochen ein Medikament verabreicht wird und die letzte Dosis nach 12 Wochen verabreicht wird, wird die Dauer der aktiven Behandlung berücksichtigt 16 Wochen). Für Studien, in denen Sicherheitsergebnisse erst nach einem Überwachungszeitraum außerhalb der Behandlung gemeldet wurden, haben wir diese Ergebnisse dem Zeitrahmen für die aktive Behandlung zugeordnet, sodass unsere Analyse die Exposition der Behandlung widerspiegelte (z. B. für 16 Wochen aktive Behandlung mit Sicherheits-Follow-up) Nach 24 Wochen berichteten wir, dass diese Sicherheitsdaten sich auf 16 Wochen Behandlung beziehen. Für Studien, in denen sich die analytische Population für ein Ergebnis von der Basispopulation unterschied und die Basiswerte für das Ergebnismaß nur für die Basispopulation angegeben wurden, haben wir diesen Basiswert verwendet.

Für die Effektivitätsergebnisse umfassten die relevanten Daten die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert und ein Maß für die Varianz. Wenn die Daten nicht als Änderung gegenüber der Basislinie gemeldet wurden, haben wir die mittleren Basislinien- und Follow-up-Werte verwendet. Wenn die mittlere prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert angegeben wurde, haben wir die Daten in den Mittelwert gegenüber dem Ausgangswert umgewandelt, wenn Grundlinienwerte angegeben wurden, wobei gleiche Abweichungen bei Ausgangswert und Follow-up und eine Korrelation von 0,5 zwischen Ausgangswert und Follow-up angenommen wurden.12 Für Entnahmen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse haben wir die Anzahl der Personen, bei denen das Ereignis aufgetreten ist, und die Anzahl der in die Analyse einbezogenen Personen extrahiert. Wenn die Ergebnisse nur in Zahlen mit nicht angegebenen genauen Werten verfügbar waren, verwendeten wir die Engauge Digitizer-Software, Version 10.11, um die Werte zu schätzen.13 Zwei Gutachter (A.M.D. und M.B.) haben unabhängig voneinander Schätzungen abgeleitet, und wir haben den Mittelwert ihrer Schätzungen verwendet.

Wir haben für jedes Ergebnis eine Netzwerk-Metaanalyse unter Verwendung eines Zufallseffektmodells innerhalb eines Bayes’schen Rahmens unter Verwendung des durchgeführt gemtc Paket in R, Version 3.6 (R Foundation for Statistical Computing).14 Für kontinuierliche Ergebnisse entspricht das Modell einem verallgemeinerten linearen Modell mit einer Identitätsverknüpfung.fünfzehn Für binäre Ergebnisse entspricht das Modell einem verallgemeinerten linearen Modell mit einer Logit-Verknüpfung.fünfzehn Wir haben zufällige Effekte auf die Behandlungsparameter aufgenommen, wodurch jede Studie einen anderen, aber verwandten Behandlungseffekt hat. Die Varianz zwischen den Studien (Heterogenität) wurde für jeden Behandlungsvergleich als konstant angenommen. Wir verwendeten nicht informative vorherige Verteilungen für Effektivitätsmodellparameter angesichts der gegenwärtigen Unsicherheit der relativen Wirksamkeit der Behandlungen.4 Aufgrund der geringen Datenmenge für Entnahmen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse führten wir Analysen mit einem informativeren logarithmischen Normalwert für den Heterogenitätsparameter durch.16 Insbesondere gingen wir davon aus, dass eine angemessene Grenze die Behandlungseffekte erfassen würde, da es im Zusammenhang mit pharmazeutischen Interventionen sehr unwahrscheinlich ist, dass ein Odds Ratio größer als 30 oder kleiner als 1/30 ist.17 Daher haben wir für die logarithmischen Quotenverhältnisse einen normalen Prior verwendet, sodass die 95% ige Abdeckung log (1/30) bis log (30) umfasst. Wir haben die Konvergenz von 4 Ketten mithilfe der Gelman-Rubin-Statistik und durch visuelle Inspektion von Spurenplots bewertet. Wir wollten die Kohärenz bewerten (auch genannt) Konsistenz) durch Vergleichen der direkten und indirekten Evidenz unter Verwendung eines Node-Splitting-Ansatzes.18 Die Geometrie unserer Netzwerke, insbesondere der Mangel an Kopf-an-Kopf-Versuchen, schloss jedoch geplante Bewertungen der Konsistenz in dieser Phase aus. Sobald genügend Beweise verfügbar sind, um die Konsistenz zu bewerten, werden wir dies in zukünftigen Aktualisierungen unserer Netzwerk-Metaanalyse tun.

Wir planten, Studien mit einer Behandlungsdauer von 8 bis 16 Wochen getrennt von Studien mit einer Behandlungsdauer von mehr als 16 Wochen und Studien mit Kindern getrennt von Studien mit Erwachsenen zusammenzufassen. Ein Mangel an Langzeitstudien und pädiatrischen Studien beschränkte die Analysen auf Kurzzeitstudien für Erwachsene. Bei Medikamenten, die in unterschiedlichen Dosen untersucht wurden, behandelten wir jedes Dosierungsschema als eigenen Netzwerkknoten, sodass suboptimale Dosen in frühen Studien die Effektschätzungen für letztendlich in der Praxis verwendete Dosen nicht beeinflussten. Innerhalb jeder Ergebnisdomäne haben wir jede Skala separat analysiert, wenn genügend Daten vorhanden waren. Die veröffentlichte Schätzung des minimalen klinisch wichtigen Unterschieds beträgt 6,6 für den EASI-Score.9 3.4 für die POEM-Punktzahl,10 3.3 für den DLQI-Score,11 und 2,6 für den Peak Pruritus Numeric Rating Scale Score 19-21;; Wir haben diese minimalen klinisch wichtigen Unterschiede als Indikatoren für die klinische Bedeutung und als Leitfaden für die Bewertung von Ungenauigkeiten bei der Bewertung, Entwicklung und Bewertung von Empfehlungen (GRADE) verwendet.

In separaten Analysen haben wir alle Skalen innerhalb jeder Ergebnisdomäne unter Verwendung der standardisierten mittleren Differenz (SMD) kombiniert. Die numerische Bewertungsskala für EASI, DLQI, POEM und Peak Pruritus befindet sich im AD-Kernergebnissatz, daher haben wir die Daten aus diesen Ergebnismaßen priorisiert.1022 Für diese Analysen interpretierten wir zusammenfassende Effektschätzungen von weniger als 0,2 als klein, 0,2 bis 0,8 als moderat und mehr als 0,8 als groß.23

Für jede Analyse haben wir Netzwerkdiagramme erstellt. Zusammenfassende Ergebnisse werden als mittlere Differenz, SMD oder Odds Ratio mit 95% glaubwürdigen Intervallen (CrIs) dargestellt. Die Behandlungsrankings werden durch die Oberfläche unter dem kumulativen Ranking zusammengefasst, das den Prozentsatz (0% -100%) der Wirksamkeit oder Sicherheit jeder Behandlung im Vergleich zu einer idealen Behandlung ausdrückt, die ohne Unsicherheit immer an erster Stelle steht.24

Untergruppen- und Sensitivitätsanalysen

Wir führten Post-hoc-Subgruppenanalysen durch, bei denen Studien getrennt wurden, die eine gleichzeitige topische entzündungshemmende Therapie zuließen. Wir haben eine post-hoc-Sekundäranalyse durchgeführt, die nur Behandlungen umfasst, die derzeit weit verbreitet sind. Diese Behandlungen umfassen die markierte Erwachsenendosis von Dupilumab (600 mg für 1 Dosis, dann 300 mg alle 2 Wochen), niedriger dosiertes Cyclosporin (≤ 3 mg / kg / Tag und 150 mg / Tag) und höher dosiertes Cyclosporin (> 3 mg) / kg / d und ≤ 5 mg / kg / d und 300 mg / d) sowie verschiedene ähnliche Dosierungsschemata für Azathioprin und Methotrexat.

Wir führten geplante Sensitivitätsanalysen durch, bei denen nur Studien mit einem geringen Verzerrungspotenzial festgestellt wurden (keine Punkte, die als unklar oder mit einem hohen Verzerrungspotenzial bewertet wurden). Wir haben auch Sensitivitätsanalysen durchgeführt, die nur Studien enthalten, in denen die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert angegeben ist, mit Ausnahme derjenigen, in denen die mittlere Änderung bei der Nachuntersuchung oder die mittlere prozentuale Änderung angegeben wurde. In einer anderen Analyse haben wir für die Umwandlung der mittleren prozentualen Änderung in die mittlere Änderung die Annahme gleicher Varianzen bei Basislinie und Follow-up gelockert und die Follow-up-SD als Produkt der Basis-SD und des Verhältnisses der mittleren SD bei berechnet Follow-up zum Ausgangswert in Studien mit berichteten SDs beobachtet.

Verzerrungspotenzial und Beweissicherheit

Wir haben das Verzerrungspotenzial in einzelnen Studien mit dem Cochrane Risk of Bias-Tool bewertet.25 Die Bewertungen wurden doppelt durchgeführt (A. M. D. und entweder D. K. oder D. S., überwacht von J. S.); Unstimmigkeiten wurden durch Diskussion zwischen den Bewertern behoben. Um die Publikationsverzerrung empirisch beurteilen zu können, haben wir die Ergebnisse unserer Studienregisterrecherchen mit den Ergebnissen veröffentlichter Studien verglichen.

Wir haben die Gesamtqualität der Evidenz für jedes Ergebnis und jeden Vergleich anhand der GRADE-Kriterien für die Schätzungen der Netzwerk-Metaanalyse bewertet.2627 Die Ungenauigkeit für jeden Vergleich wurde nur auf der Ebene der Netzwerk-Metaanalyse bewertet. Die Sicherheit für indirekte Schätzungen wurde aus der Untersuchung der dominanten Schleifen erster Ordnung abgeleitet und ist die niedrigste der direkten Schätzungen, die dazu beitragen. Wir haben unsere Qualitätsbewertung für Intransitivität weiter gesenkt, wenn es wichtige Unterschiede zwischen Studien gab, die die dominante Schleife erster Ordnung bilden.

Der Forschungsplan wurde von Dermatologen, AD-Patienten, Methodologen und einem Informationsspezialisten entwickelt. Wir haben ein Protokoll in PROSPERO (CRD42018088112) registriert und es wurde vollständig veröffentlicht.28 Nach der Veröffentlichung des Protokolls, jedoch vor der Datenanalyse, haben wir beschlossen, Studien mit Behandlungen, die nur als Einzeldosis verabreicht wurden, mit einer aktiven Behandlung von weniger als 8 Wochen und einer Einlaufzeit, die die Verwendung eines systemischen immunmodulatorischen Mittels umfasste, auszuschließen wenn die Ergebnisse nur in einem Register für klinische Studien für Studien verfügbar waren, die vorzeitig von nicht zugelassenen Medikamenten abgebrochen wurden. Diese Änderungen wurden vorgenommen, um die Homogenität zu verbessern und die Intransitivität zu verringern.

Da sich dieser Forschungsbereich rasant weiterentwickelt und regelmäßig neue Studien in die Literatur aufgenommen werden, werden wir unsere Ergebnisse kontinuierlich als lebendige systematische Überprüfung und Netzwerk-Metaanalyse aktualisieren. Wir werden unsere Suche und Analyse alle 4 Monate aktualisieren, was für sich schnell entwickelnde Felder als machbar angesehen wird.29

Die lebende systematische Überprüfung wird auf einer Website (http://eczematherapies.com/research) aktualisiert, die von einer unserer (A.M.D.) Institutionen gehostet wird und mit Mitteln aus von Experten geprüften Zuschüssen und unabhängig von der Industrie entwickelt wurde. Wir werden wichtige Updates in Fachzeitschriften veröffentlichen.

Unsere Suche ergab 10321 Titel, Abstracts und Studienregistereinträge sowie 3 Studien, die aus anderen Quellen identifiziert wurden. Wir haben letztendlich 39 Studien mit 6360 Patienten eingeschlossen (Abbildung 1). Die eingeschlossenen Studien bewerteten 20 verschiedene systemische immunmodulatorische Therapien und die meisten Vergleiche wurden mit Placebo durchgeführt. Studienmerkmale und extrahierte Ergebnisdaten finden Sie unter http://eczematherapies.com/research. Die mittlere Stichprobengröße pro Gruppe betrug 60 (Bereich 4-319), der mittlere Anteil der Frauen pro Versuchsgruppe betrug 45% und das mittlere oder mittlere Alter in Versuchsgruppen lag zwischen 6 und 44 Jahren. Die meisten Studien (n = 29) wurden von der Industrie gesponsert. Zwei Versuche wurden zusammen in einem einzigen Manuskript berichtet,30 1 Studie wurde nur in 2 Abstracts berichtet,3132 1 Studie wurde in einem Abstract- und Studienregister gemeldet,3334 und 1 Studie wurde ausschließlich in einem Studienregister gemeldet.35 Wir haben unveröffentlichte Daten in persönlichen Mitteilungen für 3 Studien erhalten.36-38

Sehr wenige Studien (n = 6) enthielten Ergebnisse über 16 Wochen hinaus, und Netzwerk-Metaanalysen beschränkten sich daher auf kurzfristige Ergebnisse. 16 Studien hatten mindestens 1 Element mit hohem Verzerrungspotenzial (eTabelle 1 im Anhang). In neueren Studien gab es im Vergleich zu älteren Studien im Allgemeinen weniger Elemente mit hohem Verzerrungspotenzial und unklarem Verzerrungspotenzial. Die jüngsten Studien hatten im Vergleich zu älteren Studien ein geringes Verzerrungspotenzial im Zusammenhang mit Blindheit, aber unvollständige Ergebnisdaten waren selbst bei einigen kürzlich veröffentlichten Studien eine potenzielle Verzerrungsquelle. Jede eingeschlossene Studie enthielt Daten zu mindestens einem interessierenden Ergebnis (Wirksamkeit oder Sicherheit). Während des Volltext-Screenings wurden 103 Zitate ausgeschlossen, hauptsächlich Studienregistereinträge und Abstracts, da keine Ergebnisdaten oder unzureichende Ergebnisdaten verfügbar waren. Viele eingeschlossene Studien hatten nicht Daten zu allen Ergebnissen, einschließlich einiger Ergebnisse, die im Voraus festgelegt wurden, was auf eine mögliche Verzerrung der Ergebnisberichterstattung hinweist.

Unsere Netzwerkdiagramme zeigen im Allgemeinen ein Placebo, das mit mehreren Knoten verbunden ist, Verbindungen zwischen Knoten mit unterschiedlichen Dosen desselben Medikaments und nur wenige direkte Verbindungen zwischen verschiedenen aktiven Medikamenten (Abbildung 2). Untergruppen- und Sekundäranalysen für Wirksamkeitsergebnisse nach topischer entzündungshemmender Behandlung, Verzerrungspotenzial und Ergebnisdarstellung verringerten im Allgemeinen die Anzahl der in die Analyse einbezogenen Studien, was zu weniger eingeschlossenen Medikamenten und einer verringerten Präzision führte, ohne die Effektschätzungen wesentlich zu verändern. Netzwerkdiagramme und Liga, Surface Under the Cumulative Ranking und GRADE-Tabellen für alle Analysen, einschließlich Sensitivitäts- und Untergruppenanalysen, sind unter http://eczematherapies.com/research verfügbar.

Fig. 2A und Fig. 3A zeigen die Ergebnisse für die mittlere Änderung des EASI-Scores. Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (die zugelassene Dosierung für Erwachsene) war Placebo überlegen (mittlerer Unterschied, 11,3-Punkte-Reduktion; 95% CrI, 9,7-13,1) [GRADE assessment: high certainty]). Mehrere Prüfpräparate zeigten eine Verringerung des EASI-Werts im Vergleich zu Placebo, einschließlich Baricitinib, 2 mg täglich (mittlere Differenz, 5,6-Punkte-Verringerung; 95% CrI, 0,4-10,9) [GRADE assessment: moderate certainty]) und 4 mg täglich (mittlere Differenz, 5,2-Punkte-Reduktion; 95% CrI, 0,1-10,4 [GRADE assessment: moderate certainty]) und Tralokinumab, 150 mg alle 2 Wochen (mittlere Differenz, 4,3-Punkte-Reduktion; 95% CrI, –0,2 bis 8,9 [GRADE assessment: moderate certainty]) und 300 mg alle 2 Wochen (mittlere Differenz, 4,9-Punkte-Reduktion; 95% CrI, 0,4-9,3 [GRADE assessment: moderate certainty]).

2B und 3B zeigen die Ergebnisse für die Analyse der SMD in Änderung der klinischen Symptome, die auf Medikamente beschränkt sind, die derzeit weit verbreitet sind. Azathioprin, niedrig dosiertes Cyclosporin, höher dosiertes Cyclosporin, Methotrexat und Dupilumab hatten im Vergleich zu Placebo mäßige oder große Vorteile. Hochdosiertes Cyclosporin (SMD, –1,1; 95% CrI, –1,7 bis –0,5 [low certainty]) und Dupilumab (SMD, –0,9; 95% CrI, –1,0 bis –0,8 [high certainty]) waren im Vergleich zu Placebo bei der Beseitigung klinischer Anzeichen von AD ähnlich wirksam und können Methotrexat überlegen sein (SMD, –0,6; 95% CrI, –1,1 bis 0,0) [low certainty]) und Azathioprin (SMD, –0,4; 95% CrI, –0,8 bis –0,1 [low certainty]). Höher dosiertes Cyclosporin kann mit einer Verbesserung der klinischen Symptome im Vergleich zu Azathioprin verbunden sein (SMD, –0,6; 95% CrI, –1,2 bis 0,0) [low certainty]) und Methotrexat (SMD, –0,5; 95% CrI, –1,1 bis 0,0 [low certainty]) mit ähnlicher Verbesserung wie Dupilumab (SMD, –0,2; 95% CrI, –0,8 bis 0,4 [low certainty]).

Änderung der vom Patienten gemeldeten Ergebnisse

Dupilumab, 300 mg alle 2 Wochen (mittlere Differenz –7,5; 95% CrI –8,5 bis –6,4 [high certainty]) und Prüfpräparate Abrocitinib, 100 mg täglich (mittlere Differenz –7,6; 95% CrI –11,6 bis –3,6 [low certainty]) und 200 mg täglich (mittlere Differenz –11,3; 95% CrI –15,0 bis –7,5 [low certainty]) und Upadacitinib, 15 mg täglich (mittlere Differenz –7,0; 95% CrI –11,4 bis –2,6 [low certainty]) und 30 mg täglich (mittlere Differenz –10,7; 95% CrI –15,1 bis –6,3 [low certainty]) waren mit klinisch relevanten Verbesserungen des POEM-Scores im Vergleich zu Placebo verbunden (Abbildung 3C; eAbbildung 1 im Anhang). Dupilumab, 300 mg alle 2 Wochen (mittlere Differenz –4,8; 95% CrI –5,8 bis –3,7 [high certainty]) und Abrocitinib 100 mg täglich (mittlere Differenz –5,2; 95% CrI –9,3 bis –1,1 [low certainty]) und 200 mg täglich (mittlere Differenz –4,9; 95% CrI –8,8 bis –1,0 [low certainty]) waren mit klinisch wichtigen Unterschieden im DLQI-Score im Vergleich zu Placebo assoziiert (Abbildung 3D; eAbbildung 2 im Anhang). Azathioprin, das gemäß den Thiopurin-Methyltransferase-Spiegeln dosiert wurde, war mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des DLQI-Scores im Vergleich zu Placebo verbunden. Diese Verbesserung beruhte jedoch auf Beweisen mit geringer Sicherheit aufgrund von Ungenauigkeit (mittlerer Unterschied –3,4; 95% CrI –7,1 bis 0,2). . Vergleiche zwischen Cyclosporin, Dupilumab, Methotrexat und Azathioprin hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität auf der SMD-Skala waren ungenau (eAbbildung 3 und eTabelle 2 im Anhang).

Bei der Analyse von SMDs in Veränderung der Juckreizskalen, Cyclosporin, 5 mg / kg täglich (SMD, –0,8; 95% CrI, –1,7 bis 0,1 [very low certainty]) und Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (SMD –0,8; 95% CrI –1,0 bis –0,7 [high certainty]), waren mit Verbesserungen des Juckreizes im Vergleich zu Placebo verbunden. Die Vergleiche zwischen Cyclosporin, Dupilumab, Methotrexat und Azathioprin auf der SMD-Skala für Juckreiz waren ungenau (eAbbildung 4 und eTabelle 3 im Anhang).

Angesichts niedriger Raten unerwünschter Ereignisse sind robuste, interpretierbare relative Sicherheitsschätzungen, insbesondere bei derzeit verwendeten Medikamenten, nicht möglich. Viele der Studien berichteten über 0 Ereignisse für eine oder mehrere Behandlungen, was zu Ergebnissen führt, die nicht geschätzt werden können, oder zu Ergebnissen mit hoher Unsicherheit, selbst in unseren Analysen mit informativeren Prioritäten.

Diese Netzwerk-Metaanalyse basiert auf 39 RCTs, darunter 6360 Patienten, die 20 systemische AD-Medikamente einnehmen. Quiz Ref IDBei der Analyse der Ergebnisse bei erwachsenen Patienten, die zwischen 8 und 16 Wochen behandelt wurden, war Dupilumab auf der Grundlage hochsicherer Beweise hinsichtlich der Verbesserung der klinischen Symptome, einschließlich klinisch wichtiger Unterschiede bei den EASI-Werten, wirksam.Quiz Ref ID Dupilumab und die untersuchten Janus-Kinase-Inhibitoren Upadacitinib und Abrocitinib lieferten eine klinisch bedeutsame Verbesserung der POEM-Scores, und Dupilumab und Abrocitinib waren mit klinisch bedeutsamen Verbesserungen des DLQI-Scores im Vergleich zu Placebo verbunden.

Unsere Analysen unter Verwendung der SMD-Skala ermöglichten nach unserem Kenntnisstand Vergleiche von Dupilumab mit älteren systemischen AD-Medikamenten, für die keine Kopf-an-Kopf-Studien existieren. Quiz Ref IDDupilumab und höher dosiertes Cyclosporin scheinen in den ersten 4 Monaten der Therapie eine bessere Wirksamkeit bei der Verbesserung der klinischen Symptome, des Juckreizes und der Lebensqualität im Vergleich zu Methotrexat und Azathioprin zu haben.Quiz Ref ID Diese Analysen werden durch die Zusammenfassung von Ergebnismaßen wie Peak Juckreiz und mittlerem Juckreiz, die dieselbe Domäne auf unterschiedliche Weise messen, und durch die Einbeziehung von Studien mit einer Dauer von nur bis zu 16 Wochen begrenzt, die Medikamente mit einem schnelleren Wirkungseintritt begünstigen können. Trotz dieser Bedenken und der geringen Sicherheit laut GRADE sollte unsere Schichtung der derzeit verfügbaren Behandlungen für Interessengruppen wie Patienten, Kliniker, Richtlinienentwickler und Gutachter für Gesundheitstechnologien nützlich sein.

Diese Studie weist einige Einschränkungen auf. Das Design der eingeschlossenen Studien weist eine gewisse Heterogenität auf. Insbesondere die Anwendung der Hintergrundtherapie (topische entzündungshemmende Medikamente) unterschied sich zwischen den Studien, was die Annahme der Transitivität beeinflussen könnte. Wir haben einen Teil dieser Heterogenität durch Sensitivitätsanalysen berücksichtigt und keine wesentlichen Änderungen in unseren Ergebnissen festgestellt. Zum Beispiel waren die Effektschätzungen für den Unterschied in der Änderung des EASI-Scores zwischen der zugelassenen Dosis von Dupilumab und Placebo in den Analysen ähnlich, einschließlich Studien mit vs ohne topische entzündungshemmende Hintergrundtherapie. Alle Studien umfassten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD, die für eine systemische immunmodulatorische Therapie in Frage kamen, was hinsichtlich der Annahme der Transitivität beruhigend ist. In den Studien wurden jedoch unterschiedliche Definitionen des Schweregrads verwendet, und während die meisten Studien Patienten mit mittelschwerer und schwerer AD umfassten, schlossen einige Patienten mit nur mittelschwerer oder nur schwerer AD ein. Die meisten Vergleiche wurden nur von einer einzigen RCT und normalerweise von einer kleinen Anzahl von Patienten durchgeführt, was zu Ungenauigkeiten führte. Obwohl Spracheinschränkungen dazu führen können, dass wichtige Daten in systematischen Überprüfungen nicht berücksichtigt werden, hat unsere pragmatische Entscheidung, die Aufnahme auf englischsprachige Veröffentlichungen zu beschränken, die Ergebnisse unserer Netzwerk-Metaanalyse nicht wesentlich beeinflusst. Wir haben nur eine Studie aufgrund der Sprache ausgeschlossen, eine Studie, in der Cyclosporin mit dem Transferfaktor verglichen wurde, eine Behandlung, die in der klinischen Praxis nicht angewendet wird. Unsere Netzwerke sind spärlich und die meisten Studien wurden placebokontrolliert, was unsere Fähigkeit zur Abschätzung von Heterogenität und statistischer Inkohärenz einschränkte. Zukünftige Primärstudien mit Kopf-an-Kopf-Vergleichen sind erforderlich, um die Evidenzbasis zu verbessern. Unsere Sicherheitsanalysen waren nicht informativ und zukünftige Aktualisierungen, einschließlich Studien mit größeren Stichproben und längerer Dauer, können unsere Fähigkeit verbessern, Unterschiede in Sicherheit und Verträglichkeit festzustellen. Derzeit läuft eine Cochrane-Überprüfung mit ähnlichen Zielen und Methoden wie bei uns. Aufgrund ihres veröffentlichten Protokolls unterscheidet sich ihre Überprüfung von unserer darin, dass sie keine Pläne für regelmäßige Aktualisierungen enthält.39

Cyclosporin und Dupilumab können eine bessere kurzfristige Wirksamkeit als Methotrexat und Azathioprin zur Behandlung von AD bei Erwachsenen haben. In Ermangelung leistungsfähiger Kopf-an-Kopf-Studien, in denen alle möglichen Kombinationen aktiver Behandlungen verglichen werden, bietet unsere Studie die besten verfügbaren vergleichenden Wirksamkeitsschätzungen, um Behandlungsentscheidungen, Richtlinien und Bewertungen der Gesundheitstechnologie zu informieren. Laufende und geplante RCTs werden unsere Effektschätzungen präziser gestalten und Schätzungen für Kinder und längerfristige Ergebnisse liefern.

Zur Veröffentlichung angenommen: 26. Februar 2020.

Online veröffentlicht: 22. April 2020. doi: 10.1001 / jamadermatol.2020.0796

Offener Zugang: Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der CC-BY-Lizenz verteilt wird. © 2020 Drucker AM et al. JAMA Dermatology.

Korrespondierender Autor: Carsten Flohr, PhD, Abteilung für bevölkerungsbasierte Dermatologieforschung, St. Johns Institut für Dermatologie, St. Thomas Krankenhaus, Westminster Bridge Road, London SE1 7EH, Vereinigtes Königreich (carsten.flohr@kcl.ac.uk).

Autorenbeiträge: Dr. Drucker hatte vollen Zugriff auf alle Daten in der Studie und übernimmt die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse.

Konzept und Design: Drucker, Ellis, Arents, Burton, Spuls, Schmitt, Flohr.

Erfassung, Analyse oder Interpretation von Daten: Drucker, Ellis, Bohdanowicz, Mashayekhi, Yiu, Rochwerg, Di Giorgio, Arents, Spuls, Küster, Siegels, Schmitt, Flohr.

Erstellung des Manuskripts: Drucker, Ellis, Di Giorgio, Flohr.

Kritische Überarbeitung des Manuskripts für wichtige geistige Inhalte: Drucker, Ellis, Bohdanowicz, Mashayekhi, Yiu, Rochwerg, Arents, Burton, Spuls, Küster, Siegels, Schmitt, Flohr.

Statistische Analyse: Ellis, Rochwerg, Flohr.

Erhaltene Finanzierung: Drucker, Flohr.

Administrative, technische oder materielle Unterstützung: Drucker, Mashayekhi, Yiu, Rochwerg, Di Giorgio, Küster, Schmitt, Flohr.

Aufsicht: Drucker, Spuls, Flohr.

Offenlegung von Interessenkonflikten: Dr. Drucker berichtete, als Ermittler tätig zu sein und Forschungsgelder von Sanofi und Regeneron erhalten zu haben. als Berater für Sanofi, RTI Health Solutions, die Eczema Society of Canada und die kanadische Agentur für Arzneimittel und Technologie im Gesundheitswesen tätig; und Honorare von Prime Inc, Spire Learning, CME Outfitters, der Eczema Society of Canada und der Canadian Dermatology Association erhalten; und seine Institution hat Bildungsstipendien von Sanofi und AbbVie erhalten. Dr. Spuls berichtete, er sei Chefermittler des von der Regierung finanzierten TREAT NL-Registers (www.treatregister.nl) und Hauptermittler des Methotrexats gegen Azathioprin bei RCTs mit schwerer atopischer Dermatitis. als unbezahlter Berater für Sanofi und AbbVie tätig sein; unabhängige Forschungsstipendien von Schering Plough und LeoPharma erhalten; und Durchführung klinischer Studien mit vielen pharmazeutischen Industrien, die Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis und Neurodermitis herstellen, für die ihre Abteilung eine finanzielle Entschädigung erhält. Frau Küster und Siegels gaben an, von Novartis, Sanofi, Pfizer und ALK institutionelle Mittel für von Forschern initiierte Studien erhalten zu haben. Dr. Schmitt berichtete, von Novartis, Sanofi, Pfizer und ALK institutionelle Mittel für von Forschern initiierte Studien erhalten zu haben. Empfangen von Beratungsgebühren von Novartis und Pfizer; und Co-Principal Investigator des deutschen nationalen AD-Registers TREATgermany, das von Sanofi finanziert wird. Dr Flohr reported being chief investigator of the UK National Institute for Health Research–funded TREAT (ISRCTN15837754) and SOFTER (ClinicalTrials.gov: NCT03270566) trials as well as the UK-Irish Atopic Eczema Systemic Therapy Register (A-STAR; ISRCTN11210918) and being a principal investigator in the European Union Horizon 2020–funded BIOMAP Consortium (http://www.biomap-imi.eu/); and his department has received funding from Sanofi-Genzyme for skin microbiome work. No other disclosures were reported.

Funding/Support: This work was supported through a UK National Institute for Health Research (NIHR) Career Development Fellowship held by Dr Flohr (CDF-2014-07-037). Dr Flohr is also supported by the NIHR Biomedical Research Centre based at Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust and King’s College London. Knowledge translation components of this work are funded by the Eczema Society of Canada and the Innovation Fund of the Alternate Funding Plan for the Academic Health Sciences Centres of Ontario.

Role of the Funder/Sponsor: The funding sources had no role in the design and conduct of the study; collection, management, analysis, and interpretation of the data; preparation, review, or approval of the manuscript; and decision to submit the manuscript for publication.

Additional Contributions: Karen Lau, MA, Women’s College Hospital, provided administrative contributions to the study as a salaried research assistant. Zarif Jabbar-Lopez, MBBS, Unit for Population-Based Dermatology, St John’s Institute of Dermatology, Kings College London, assisted with the protocol stage; he was not compensated for his contribution. David Prieto-Merino, PhD, Applied Statistical Methods in Medical Research Group, Universidad Católica de Murcia, and Faculty of Epidemiology and Population Health, London School of Hygiene and Tropical Medicine, provided guidance on the adverse event analyses; he was not compensated for his contributions. We thank LEO Pharma, Dermira, and Emma Guttman-Yassky, MD, PhD, Mt Sinai Hospital, for providing unpublished outcomes data; Dr Guttman-Yassky was not compensated for her contribution. Evelien Roekevisch, MD, Dermatologisch Centrum Utrecht, provided information from a previous systematic review; she was not compensated for her contribution.

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Der Original-Artikel erschien unter der Creative-Commons-Lizenz CC-BY-NC-ND.

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