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Wirksamkeit und Sicherheit von Lebrikizumab, einem hochaffinen Interleukin-13-Inhibitor, bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis: Eine randomisierte klinische Phase-2b-Studie Allergie und klinische Immunologie JAMA Dermatology

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: JAMA Dermatology Current Issue

Wichtige Punkte

Frage
Ist Lebrikizumab, ein neuartiger monoklonaler Antikörper mit hoher Affinität gegen Interleukin 13, der die Interleukin 13-Signalübertragung selektiv hemmt, bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis wirksam und sicher?

Ergebnisse
Unter 280 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis in dieser Phase 2b, einer placebokontrollierten randomisierten klinischen Studie, verbesserte Lebrikizumab statistisch signifikant die Messungen der klinischen Manifestationen von atopischer Dermatitis, Pruritus und Lebensqualität in dosisabhängiger Weise gegenüber Placebo während 16 Wochen der Behandlung.

Bedeutung
Lebrikizumab war bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis wirksam, wurde im Allgemeinen gut vertragen und hatte ein günstiges Sicherheitsprofil, das mit früheren Lebrikizumab-Studien übereinstimmte. Diese Daten unterstützen die zentrale Rolle von Interleukin 13 in der Pathophysiologie der atopischen Dermatitis.

Bedeutung
Interleukin 13 (IL-13) ist ein zentraler pathogener Mediator, der mehrere Merkmale der Pathophysiologie der atopischen Dermatitis (AD) steuert.

Zielsetzung
Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Lebrikizumab zu bewerten, einem neuartigen monoklonalen Antikörper mit hoher Affinität, der auf IL-13 abzielt und selektiv die Bildung des IL-13Rα1 / IL-4Rα-Heterodimerrezeptor-Signalkomplexes bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD verhindert.

Design, Einstellung und Teilnehmer
Vom 23. Januar 2018 bis zum 23. Mai 2019 wurde in 57 US-Zentren eine doppelblinde, placebokontrollierte, dosisabhängige, randomisierte klinische Studie der Phase 2b mit Lebrikizumab-Injektionen alle 4 Wochen oder alle 2 Wochen durchgeführt. Die Teilnehmer waren Erwachsene ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD.

Interventionen
Die Patienten wurden 2: 3: 3: 3 alle 2 Wochen zu Placebo oder zu subkutanen Injektionen von Lebrikizumab in den folgenden Dosen randomisiert: 125 mg alle 4 Wochen (250 mg Beladungsdosis) [LD]), 250 mg alle 4 Wochen (500 mg LD) oder 250 mg alle 2 Wochen (500 mg LD zu Studienbeginn und Woche 2).

Hauptergebnisse und Maßnahmen
Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Ekzembereichs und des Schweregradindex (EASI) (Basislinie bis Woche 16). Zu den sekundären Endpunkten für Woche 16 gehörte der Anteil der Patienten, die den Global Assessment Score des Prüfers von 0 oder 1 (IGA 0/1) erreichten. EASI-Verbesserung von mindestens 50%, 75% oder 90% gegenüber dem Ausgangswert; prozentuale Änderung der NRS-Bewertung (Pruritus Numeric Rating Scale); und Pruritus NRS Score Verbesserung von mindestens 4 Punkten. Sicherheitsbewertungen umfassten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse.

Ergebnisse
Insgesamt 280 Patienten (Mittelwert [SD] Alter 39,3 [17.5] Jahre; 166 [59.3%] weiblich) wurden randomisiert zu Placebo (n = 52) oder Lebrikizumab in Dosen von 125 mg alle 4 Wochen (n = 73), 250 mg alle 4 Wochen (n = 80) oder 250 mg alle 2 Wochen (n = 75) . Im Vergleich zu Placebo (EASI Mittelwert der kleinsten Quadrate) [SD] prozentuale Veränderung: –41,1% [56.5%]) zeigten Lebrikizumab-Gruppen eine dosisabhängige, statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts gegenüber Placebo in Woche 16: 125 mg alle 4 Wochen (–62,3%) [37.3%], P.= 0,02), 250 mg alle 4 Wochen (–69,2% [38.3%], P.= 0,002) und 250 mg alle 2 Wochen (–72,1%) [37.2%], P.<0,001). Unterschiede zu Placebo-behandelten Patienten (2 von 44 [4.5%]) Bei Juckreiz wurde bereits am zweiten Tag eine NRS-Verbesserung von mindestens 4 Punkten in der hochdosierten Lebrikizumab-Gruppe beobachtet (9 von 59) [15.3%]). Bei 24 von 52 Placebo-Patienten (46,2%) und bei Lebrikizumab-Patienten wurden wie folgt behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse berichtet: 42 von 73 (57,5%) für 125 mg alle 4 Wochen, 39 von 80 (48,8%) für 250 mg alle 4 Wochen Wochen und 46 von 75 (61,3%) für 250 mg alle 2 Wochen; Die meisten waren leicht bis mittelschwer und führten nicht zum Absetzen. Geringe Reaktionsraten an der Injektionsstelle (1 von 52 [1.9%] in der Placebogruppe gegen 13 von 228 [5.7%] in allen Lebrikizumab-Gruppen) Herpesvirus-Infektionen (2 [3.8%] vs 8 [3.5%]) und Bindehautentzündung (0% vs 6 [2.6%]) wurden angezeigt.

Schlussfolgerungen und Relevanz
Während der 16-wöchigen Behandlung zeigte Lebrikizumab bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD eine schnelle, dosisabhängige Wirksamkeit über ein breites Spektrum klinischer Manifestationen und zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil. Diese Daten unterstützen die zentrale Rolle von IL-13 in der AD-Pathophysiologie. Wenn sich diese Ergebnisse in Phase-3-Studien wiederholen, kann Lebrikizumab den Behandlungsstandard für mittelschwere bis schwere AD erheblich verbessern.

Testregistrierung
ClinicalTrials.gov Kennung:
NCT03443024

Die Pathophysiologie der atopischen Dermatitis (AD) ist vielfältig und beinhaltet ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Faktoren, einschließlich Genetik, Umwelt und dysregulierter Immunwege.1-4 Ein zentrales Merkmal der AD-Immunopathogenese ist die Dysregulation der Helfer-T-Zelle Typ 2 (T.H.2) Zellen und angeborene lymphoide Typ-2-Zellen, was zu einem starken Anstieg der Typ-2-Immunzytokine führt,5 einschließlich Interleukin 4 (IL-4), IL-13 und IL-31. Vorherige Studien3, 5-13 haben gezeigt, dass IL-13 eine wichtige Rolle bei Entzündungen, Hautbarriere-Dysfunktionen, Hautverdickungen, Infektionen, Juckreiz und allergischen Reaktionen spielt, die AD charakterisieren. Die Expression von Interleukin 13-Messenger-RNA (mRNA) ist sowohl in läsionaler als auch in nicht läsionaler Haut im Vergleich zu gesunden Kontrollgeweben erhöht, wobei die IL-13-mRNA-Spiegel mit der Schwere der Erkrankung korrelieren.14 Im Kreislauf sind T-Zellen, die IL-13 produzieren, auch bei Patienten mit AD erhöht und korrelieren mit der Krankheitsaktivität.12,fünfzehn-20

Lebrikizumab ist ein neuartiger monoklonaler Antikörper mit hoher Affinität, der selektiv auf IL-13 abzielt und die Bildung des IL-13Rα1 / IL-4Rα-Heterodimerrezeptor-Signalkomplexes verhindert. Lebrikizumab verhindert nicht die IL-13-Bindung an den IL-13Rα2-Täuschungsrezeptor.6 Es wird angenommen, dass es an der endogenen Regulation von IL-13 beteiligt ist. In einer Proof-of-Concept-Studie der Phase 2a bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD zeigten die Gesamtergebnisse mit Lebrikizumab in Einzeldosen oder einmal monatlich in Kombination mit einem topischen Kortikosteroid (TCS) eine dosisabhängige Reaktion und allgemein positive Ergebnisse zu den wichtigsten Ergebnissen .21 Ergebnisse der Proof-of-Concept-Studie der Phase 2a21 informierte das Design unserer Phase-2b-Studie zur Dosisfindung. Dieser Artikel berichtet über Ergebnisse der randomisierten klinischen Phase-2b-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der Lebrikizumab-Monotherapie alle 4 Wochen oder alle 2 Wochen bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD bewertet wurde.

Diese randomisierte klinische Studie wurde in 57 US-amerikanischen Zentren durchgeführt. Das Versuchsprotokoll (Beilage 1) und das schriftliche Einverständniserklärung wurden von lokalen institutionellen Prüfungsausschüssen oder unabhängigen Ethikkommissionen genehmigt. Die Studie wurde vom 23. Januar 2018 bis zum 23. Mai 2019 durchgeführt und die Studie wurde in Übereinstimmung mit den aktuellen US-Bundesvorschriften, den Richtlinien der US-amerikanischen Food and Drug Administration, durchgeführt.22 die Internationale Konferenz über Harmonisierung Gute klinische Praxis,23 und die Erklärung von Helsinki.24 Diese Studie folgte den CONSORT-Richtlinien (Consolidated Standards of Reporting Trials).

Diese doppelblinde, placebokontrollierte, dosisabhängige, randomisierte klinische Parallelgruppenstudie mit Lebrikizumab-Injektionen alle 4 Wochen oder alle 2 Wochen bestand aus einer 16-wöchigen Behandlungsperiode mit einer 16-wöchigen Sicherheitsüberwachung ( eAbbildung 1 in Ergänzung 2). Die Patienten erhielten nacheinander eine Screening-Nummer, die über iMedidata Rave (Medidata Solutions Worldwide, Inc) vergeben wurde. Nach einem Screening-Zeitraum von nicht mehr als 30 Tagen und nachdem die Zulassungsvoraussetzungen am ersten Tag (Baseline) bestätigt wurden, wurden die Screening-Nummern in ein interaktives Web-Response-System eingegeben und die Patienten wurden alle 2 Wochen oder 2: 3: 3: 3 randomisiert, um ein Placebo zu finden zu subkutanen Injektionen von Lebrikizumab in den folgenden Dosen: 125 mg alle 4 Wochen (250 mg Ladedosis [LD]), 250 mg alle 4 Wochen (500 mg LD) oder 250 mg alle 2 Wochen (500 mg LD zu Studienbeginn und Woche 2). Weitere Details zum Studiendesign finden Sie in den eMethods in Anhang 2.

Der Sponsor (Dermira, Inc), die Ermittler, das Personal am Studienort und die Patienten waren für die Behandlungseinsätze blind, und die Integrität der Blinden blieb während der gesamten Studie erhalten. Verblindete, codierte Kits mit Studienmedikament in vorgefüllten Spritzen und Kartons maskierten die Behandlungsaufgaben.

Die Rettungstherapie durfte die Symptome des Patienten behandeln und das Phase-3-Programm informieren.2526 Eine topische Kortikosteroidrettung wurde vor einer systemischen Rettungsbehandlung als vorzuziehen angesehen. Patienten, die ein TCS benötigen, könnten in der Studie bleiben und sollten die TCS-Anwendung so kurz wie möglich fortsetzen. diejenigen, die eine systemische Rettungstherapie benötigten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.

Geeignete Patienten waren Erwachsene ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD (Ekzembereich und Schweregradindex) [EASI]27 von mindestens 16), IGA-Score (Investigator’s Global Assessment) von mindestens 3, mindestens 10% der gesamten betroffenen Körperoberfläche (BSA) und chronische AD28 für mindestens 1 Jahr und für die eine topische Behandlung unzureichend oder nicht ratsam war. Detaillierte Einschluss- und Ausschlusskriterien finden Sie in den eMethods in Anhang 2.

Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertungen

Der vorgegebene primäre Endpunkt war die prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert in der EASI bis Woche 16. Die hier für Woche 16 angegebenen sekundären Endpunkte umfassten Folgendes: Anteil der Patienten, die einen IGA-Wert von 0 (klar) oder 1 (fast klar) (IGA 0) erreichten / 1) auf einer 5-Punkte-Skala (Bewertungsbereich 0-4) (eTabelle 1 in Anhang 2); Anteil der Patienten mit mindestens 50%, mindestens 75% und mindestens 90% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert des EASI (EASI50, EASI75 bzw. EASI90); prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert auf der Pruritus-Bewertungsskala (NRS) (11-Punkte-Skala zur Bewertung des „schlimmsten“ Juckreizes in den letzten 24 Stunden); Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des Pruritus-NRS-Werts um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert; prozentuale Veränderung der gesamten BSA-Beteiligung gegenüber dem Ausgangswert; Änderung des POEM-Gesamtscore (Patient-Oriented Eczema Measure) (Bereich 0) gegenüber dem Ausgangswert [clear] bis 28 [very severe]); und Änderung des Dermatology Life Quality Index (DLQI) gegenüber dem Ausgangswert (Bereich 0) [no effect of skin disease on quality of life] bis 30 [maximum effect on quality of life]). Besuche fanden alle 2 Wochen bis Woche 16 und in den Wochen 20 und 24 statt, mit einem Sicherheitstelefon-Follow-up in Woche 32 (eTabelle 2 in Anhang 2). Zu den Sicherheitsbewertungen gehörten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs).

Die Stichprobengröße (Zielzahl, ca. 275 Patienten) basierte hauptsächlich auf früheren Studienergebnissen, einschließlich der Verwendung von TCS.21 Dies definierte eine geschätzte Stichprobengröße von ungefähr 75 Patienten für aktive Gruppen und 50 für die Placebogruppe, um die Studie angemessen zu versorgen. Statistische Analysen wurden mit SAS (Version 9.4; SAS Institute Inc) durchgeführt. Es wurden keine Zwischenanalysen geplant oder durchgeführt. Alle statistischen Tests waren 2-seitig und wurden mit einem Signifikanzniveau von 0,05 durchgeführt. Statistische Vergleiche wurden nur in Woche 16 und nur zwischen Lebrikizumab-Gruppen und Placebo durchgeführt. Bei Wirksamkeitsanalysen wurde die modifizierte Intent-to-Treat-Population verwendet (alle Patienten, die randomisiert wurden und unabhängig vom Einsatz von Notfallmedikamenten Studienmedikamente erhielten). Sicherheitsanalysen verwendeten die Sicherheitspopulation (diejenigen, die randomisiert ≥ 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten).

Der primäre Endpunkt wurde unter Verwendung einer Analyse der Kovarianz mit einem Faktor der Behandlungsgruppe und dem entsprechenden Basis-EASI als Kovariate bewertet. Fehlende Wirksamkeitsdaten wurden unter Verwendung von Markov-Ketten-Monte-Carlo-Methoden (MCMC) unterstellt, die nicht auf der Annahme beruhen, dass Daten zufällig fehlen. Die binären sekundären Endpunkte des Anteils der Patienten mit IGA 0/1, EASI50, EASI75 und EASI90 und des Anteils der Patienten mit einer Verbesserung des Pruritus-NRS-Scores um mindestens 4 Punkte wurden mit paarweisen Cochran-Mantel-Haenszel-Tests bewertet. Fehlende Werte wurden mit MCMC für die IGA 0/1-Antwort und EASI unterstellt; Für den Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des Pruritus-NRS-Scores um mindestens 4 Punkte wurden keine Imputationen vorgenommen. Die kontinuierlichen sekundären Endpunkte der prozentualen Änderung des Pruritus-NRS-Scores und der Änderung der gesamten BSA-Beteiligung wurden mit einer Analyse der Kovarianz bewertet; Es wurden keine Imputationen für den fehlenden Pruritus-NRS-Score gegenüber dem Ausgangswert oder die fehlende vollständige BSA-Beteiligung vorgenommen. Die Änderung des POEM-Gesamtscores und des DLQI gegenüber dem Ausgangswert wurde ohne Datenimputation deskriptiv analysiert.

Die folgenden 3 Sensitivitätsanalysen wurden vorab spezifiziert, um die Robustheit der Reaktion für IGA 0/1 und EASI75 zu bewerten: (1) Nichtantwort-Imputation für alle fehlenden Werte, (2) Analysen mit wiederholten Messungen an beobachteten Daten (auch für den primären Endpunkt durchgeführt) und (3) Non-Responder-Imputation für die Verwendung von Rettungsmedikamenten und letzte übertragene Beobachtung für andere fehlende Werte (zusätzliche Details finden Sie in den eMethods in Anhang 2). Eine Post-hoc-Analyse wurde für den Pruritus-NRS-Score (MCMC-Imputation) durchgeführt.

Patientendisposition, Basisdemographie und Krankheitsmerkmale

Insgesamt 280 Patienten (Mittelwert [SD] Alter 39,3 [17.5] Jahre; 166 [59.3%] weiblich) wurden randomisiert zu Placebo (n = 52) oder Lebrikizumab in den folgenden Dosen: 125 mg alle 4 Wochen (n = 73), 250 mg alle 4 Wochen (n = 80) oder 250 mg alle 2 Wochen (n =) 75) (Abbildung 1). Die Abschlussraten in Woche 16 waren bei mit Lebrikizumab behandelten Patienten höher als bei mit Placebo behandelten Patienten (44,2%) [23 of 52] für Placebo und 79,5% [58 of 73]77,5% [62 of 80]und 77,3% [58 of 75] für 125 mg Lebrikizumab alle 4 Wochen, 250 mg alle 4 Wochen und 250 mg alle 2 Wochen [hereinafter, the 3 lebrikizumab groups, respectively]). Die häufigsten Gründe für das Absetzen waren Entzug durch den Patienten (41 von 280) [14.6%]), verloren für Follow-up (21 von 280 [7.5%]) und unerwünschtes Ereignis (9 von 280 [3.2%]).

Die Patientendaten und Krankheitsmerkmale stimmten gruppenübergreifend gut überein (Tabelle 1). In Übereinstimmung mit den Einschlusskriterien zeigte die Patientenpopulation Symptome einer mittelschweren bis schweren AD basierend auf dem IGA-Score, dem EASI, dem Pruritus-NRS-Score, der prozentualen BSA-Beteiligung und dem DLQI. Insgesamt 16 Patienten (4 Placebo- und 12 Lebrikizumab-Patienten) gaben an, zuvor Dupilumab angewendet zu haben.

Im Vergleich zu Placebo (EASI Mittelwert der kleinsten Quadrate) [SD] prozentuale Veränderung: –41,1% [56.5%]) zeigten Lebrikizumab-Gruppen eine dosisabhängige, statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts gegenüber Placebo in Woche 16: 125 mg alle 4 Wochen (–62,3%) [37.3%], P.= 0,02), 250 mg alle 4 Wochen (–69,2% [38.3%], P. = 0,002) und 250 mg alle 2 Wochen (–72,1%) [37.2%], P. <0,001) (Tabelle 2). Bereits beim ersten Besuch (Woche 4) wurden dosisabhängige Unterschiede in der mittleren prozentualen Veränderung des EASI zwischen mit Placebo behandelten Patienten und mit Lebrikizumab behandelten Patienten beobachtet, mit weiteren Verbesserungen gegenüber Woche 16 (statistischer Vergleich nur in Woche 16) (eAbbildung) 2 in Anhang 2).

Statistisch signifikant mehr Patienten, die die 250-mg-Lebrikizumab-Dosis im Vergleich zu Placebo erhielten, erreichten in Woche 16 eine IGA 0/1-Reaktion, EASI50, EASI75 und EASI90 (Tabelle 2). Dosisabhängige Unterschiede zwischen mit Placebo behandelten Patienten und mit Lebrikizumab behandelten Patienten wurden bereits beim ersten Besuch (Woche 4) beobachtet, mit einer weiteren Verbesserung gegenüber Woche 16 (Abbildung 2). Lebrikizumab-Patienten zeigten in Woche 16 eine größere Verbesserung der mittleren prozentualen BSA-Beteiligung gegenüber Placebo-Patienten gegenüber dem Ausgangswert, wobei statistisch signifikante Unterschiede in der Gruppe beobachtet wurden, die alle 2 Wochen 250 mg erhielt (Tabelle 2).

Vom Patienten bewertete Maßnahmen gegen Juckreiz

Lebrikizumab-Gruppen zeigten eine dosisabhängige, statistisch signifikante Verbesserung der mittleren prozentualen Veränderung des Pruritus-NRS-Scores in Woche 16 gegenüber dem Ausgangswert gegenüber der Placebo-Gruppe (Tabelle 2), wobei entweder keine Imputationsmethode oder eine MCMC-Imputation für fehlende Daten verwendet wurde (eAbbildung 3A in Anhang 2) ). Während des gesamten Versuchs bis Woche 16 wurden Verbesserungen beobachtet (2E, mit statistischem Vergleich nur in Woche 16). Darüber hinaus ist ein größerer Anteil der mit Lebrikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo– –Die behandelten Patienten erreichten in Woche 16 eine Verbesserung des Pruritus-NRS-Werts um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, wobei statistisch signifikante Unterschiede in der Gruppe beobachtet wurden, die alle 2 Wochen 250 mg bei beiden durchgeführten Imputationsmethoden erhielten (Tabelle 2)[273%Placebovs700%Lebrikizumab250mgalle2Wochen;[273%placebovs700%lebrikizumab250mgevery2weeks;P. <0,001, keine Anrechnung fehlender Daten]und eAbbildung 3B in Ergänzung 2[393%Placebovs672%Lebrikizumab250mgalle2Wochen;[393%placebovs672%lebrikizumab250mgevery2weeks;P. = 0,009, MCMC-Imputation]). Unterschiede zu Placebo-behandelten Patienten (4,5% [2 of 44]) Bei Juckreiz wurde bereits am zweiten Tag eine Änderung des NRS-Werts von mindestens 4 Punkten in der Hochdosisgruppe beobachtet: 6,3% (4 von 63), 5,6% (4 von 71) und 15,3% (9 von 59) für die 3 Lebrikizumab-Gruppen. Verbesserungen mit Lebrikizumab gegenüber Placebo wurden bis Woche 16 beobachtet (2F, mit statistischem Vergleich nur in Woche 16).

Wirksamkeit bei Patienten mit vorheriger Anwendung von Dupilumab

Von 16 Patienten, die sich selbst über die vorherige Anwendung von Dupilumab berichteten (4 Placebo-Patienten und 12 Lebrikizumab-Patienten) [4, 3, and 5 in the 3 lebrikizumab groups, respectively]), 9 berichteten über mangelnde Wirksamkeit mit Dupilumab. In Woche 16 erreichten 5 von 12 Lebrikizumab-Patienten mit vorheriger Dupilumab-Anwendung im Vergleich zu 0 von 4 Placebo-Patienten EASI75, und 4 von 12 Lebrikizumab-Patienten erreichten eine IGA 0/1-Reaktion.

Der Einsatz von Rettungsmedikamenten war bei mit Placebo behandelten Patienten etwa dreimal höher als bei mit Lebrikizumab behandelten Patienten (eTabelle 3 in Anhang 2). In allen Behandlungsgruppen verwendeten die meisten Patienten nur topische Rettungsmedikamente, mit Ausnahme der Gruppe, die alle 4 Wochen 250 mg Lebrikizumab erhielt und in der systemischere Rettungsmedikamente angewendet wurden. Mit Placebo behandelte Patienten erhielten früher topische Rettungsmedikamente als mit Lebrikizumab behandelte Patienten, und die Dauer der topischen Medikamentenverwendung war bei mit Placebo behandelten Patienten länger als bei mit Lebrikizumab behandelten Patienten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung von TCS unsere Studienergebnisse nicht verfälscht hätte. Im Allgemeinen stimmten die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen mit denen der Primäranalyse überein und waren unabhängig vom Einsatz von Notfallmedikamenten ähnlich (eTabelle 4 in Anhang 2).

Bei 24 von 52 Placebo-Patienten (46,2%) und bei 42 von 73 (57,5%), 39 von 80 (48,8%) und 46 von 75 (61,3%) Patienten in den 3 Lebrikizumab-Gruppen wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse berichtet. beziehungsweise; Die meisten waren leicht bis mittelschwer und führten nicht zum Abbruch der Studie (Tisch 3). Es wurde über niedrige Raten bei TEAEs von klinischem Interesse (Reaktionen an der Injektionsstelle, Herpesvirus-Infektionen und Konjunktivitis) berichtet. In seltenen Fällen führten TEAEs zum Absetzen (bei 1 von 52 Placebo-Patienten [1.9%] und bei 9 von 228 Lebrikizumab-Patienten [3.9%]) (Tabelle 3 und eTabelle 5 in Anhang 2). Während der Studie wurden keine Todesfälle gemeldet. Schwerwiegende TEAEs wurden von 2 von 52 Placebo-Patienten (3,8%) (einschließlich peripherem Ödem, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und Lungenembolie) und von 4 von 228 Lebrikizumab-Patienten (1,8%) (einschließlich Brustschmerzen, periprothetischer Fraktur, Hernieneventration) berichtet. und Panikattacke). Es wurde nicht angenommen, dass schwerwiegende TEAEs mit dem Studienmedikament zusammenhängen, und keine führte zum Abbruch der Studie.

Häufige TEAEs (≥ 5% in jeder Lebrikizumab-Gruppe) waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle und Müdigkeit (Tabelle 3). Nur wenige mit Lebrikizumab behandelte Patienten berichteten von TEAEs von klinischem Interesse, nämlich Reaktionen an der Injektionsstelle, Herpesvirus-Infektionen und Konjunktivitis (Tabelle 3). Es wurde über niedrige Bindehautentzündungsraten berichtet (bevorzugte Begriffe von MedDRA, Version 20.1; MedDRA MSSO: Bindehautentzündung , Bindehautentzündung bakteriell , oder Bindehautentzündung allergisch ), wobei keine Patienten, die ein Placebo erhielten, eine Konjunktivitis berichteten, gegenüber 1,4% (1 von 73), 3,8% (3 von 80) und 2,7% (2 von 75) der Patienten in den 3 Lebrikizumab-Gruppen. Alle diese unerwünschten Ereignisse bei Konjunktivitis waren von mäßiger Schwere, und keines dieser Ereignisse führte zum Abbruch der Studienmedikation oder der Studie. Die Vorgeschichte einer Bindehautentzündung wurde nicht systematisch erfasst. Eine ähnliche Rate an Herpesvirus-Infektionen wurde bei Placebo-Patienten und bei allen mit Lebrikizumab behandelten Patienten berichtet (Tabelle 3). Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei weniger als 6% (13 von 228) aller mit Lebrikizumab behandelten Patienten berichtet.

Es wurden keine nennenswerten Unterschiede zwischen Placebo-Patienten und Lebrikizumab-Patienten in Bezug auf Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, Vitalfunktionen, Elektrokardiogramm-Messungen und Laborbefunde beobachtet. Bei Lebrikizumab-Patienten wurde in Woche 4 ein geringer Anstieg der Eosinophilenzahlen beobachtet. Diese Veränderungen waren vorübergehend und die Werte näherten sich bis Woche 16 den Ausgangswerten (eAbbildung 4 in Anhang 2).

Während der 16-wöchigen Behandlung zeigte Lebrikizumab bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD, die zuvor nicht durch topische Standardtherapien kontrolliert wurden, eine schnelle, dosisabhängige Wirksamkeit über ein breites Spektrum wichtiger klinischer AD-Manifestationen, einschließlich Hautläsionen, Juckreiz und Lebensqualität . Alle 3 Lebrikizumab-Gruppen zeigten eine dosisabhängige, statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts (mittlere prozentuale Änderung des EASI vom Ausgangswert bis Woche 16) gegenüber Placebo, was durch statistisch signifikante Verbesserungen bei den Gruppen, die 250 mg Lebrikizumab im Sekundärbereich erhielten, unterstützt wurde Ergebnisse, einschließlich IGA 0/1-Antwort, EASI50, EASI75, EASI90, Pruritus-NRS-Score, POEM-Gesamtscore und DLQI.

Pruritus, der erhebliche negative Folgen für die Lebensqualität bei AD hat,29 wird als das belastendste Symptom bei Patienten mit AD angesehen.3031 Bei Lebrikizumab bei Juckreiz wurde eine schnelle, robuste Wirksamkeit beobachtet, die täglich von Patienten mit einem 11-Punkte-NRS gemessen wurde. Bei den mit hochdosiertem Lebrikizumab behandelten Patienten wurde am zweiten Tag eine Verringerung des Schweregrads des Juckreizes beobachtet. Diese Daten stimmen mit präklinischen Beweisen überein, dass IL-13 sensorische Neuronen direkt sensibilisiert, um auf Pruritogene zu reagieren.13 Der hier beobachtete rasche Beginn der Linderung des Juckreizes legt nahe, dass Lebrikizumab zusätzlich zur gleichzeitigen Verbesserung der klinischen Maßnahmen zur Schwere der Erkrankung dazu beitragen kann, die erhebliche Belastung des Patienten durch Juckreiz zu lindern.

Der klinische Erfolg von Dupilumab, einem in den USA zugelassenen monoklonalen Anti-IL-4Rα-Antikörper zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer AD,32 bestätigte die Bedeutung der Typ-2-Immunzytokinaktivierung in der AD-Pathophysiologie.3334 Dupilumab blockiert die nachgeschaltete Signalübertragung von IL-4 und IL-13 und schließt die Fähigkeit aus, zu erkennen, welches Zytokin eine zentralere Rolle in der AD-Pathophysiologie spielt. Die Daten der Phase 2b hierin, vor der erfolgreichen Untersuchung der Behandlung von AD mit Lebrikizumab,21 und Phase-2b-Daten in AD mit einem anderen monoklonalen Antikörper, der auf IL-13 (Tralokinumab) wirkt35 legen nahe, dass IL-13 der zentrale pathogene Mediator bei AD sein könnte. Diese Hypothese wird durch AD-Transkriptomdaten gestützt, die eine dominante Expression von IL-13-Zytokin mit viel niedrigeren IL-4-Zytokinspiegeln zeigen.3637 sowie durch das Überwiegen von IL-13- und IL-13-produzierenden Zellen im Kreislauf von Patienten mit AD.1438-41 Diese Phase-2b-Daten liefern zusätzliche klinische Unterstützung für die zentrale Rolle von IL-13 in der AD-Pathophysiologie und legen nahe, dass die IL-13-Hemmung allein für therapeutische Reaktionen bei Patienten mit AD ausreichend sein kann.

Lebrikizumab wurde im Allgemeinen gut vertragen, was mit dem Sicherheitsprofil übereinstimmt, das in mehr als einem Dutzend früheren Phase-2- und Phase-3-Lebrikizumab-Studien über mehrere Indikationen hinweg beobachtet wurde, in denen mehr als 4500 Patienten Lebrikizumab erhielten.2142-47 Die meisten TEAEs waren leicht oder mittelschwer und führten nicht zum Absetzen. Nur wenige mit Lebrikizumab behandelte Patienten berichteten von TEAEs von klinischem Interesse, einschließlich Reaktionen an der Injektionsstelle, Herpesvirus-Infektionen und Konjunktivitis.

Während die Prävalenz der Konjunktivitis bei Patienten mit AD im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöht ist, hat sich die Dupilumab-induzierte Konjunktivitis in klinischen Studien mit Dupilumab und in der Praxis aus Registern als bemerkenswertes Verträglichkeitsproblem herausgestellt und liegt zwischen 9% und 38%.4849 In allen Lebrikizumab-AD-Studien waren die Bindehautentzündungsraten niedrig und ähnlich wie bei Placebo-behandelten Patienten, wobei kein klares Dosis-Wirkungs-Muster beobachtet wurde.2147 Ähnliche Ergebnisse wurden in der Phase-2b-AD-Studie mit Tralokinumab berichtet.35 Dies deutet darauf hin, dass eine selektive IL-13-Blockade das Risiko einer Konjunktivitis bei AD möglicherweise nicht (oder nur minimal) erhöht, was in größeren Phase-3-Studien weiter geklärt wird. Es wurde vorgeschlagen, dass die Hemmung der IL-4-Signalübertragung durch den Typ 1-Rezeptor (IL-4R & agr; und gemeinsame Gammakette) T auslösen kannH.2 bis T.H.1 Polarisation, die zu Interferon-γ-vermittelter Becherzellapoptose und einer Verringerung der Mucinproduktion führt50-52;; Dies führt wiederum zur Entwicklung von trockenem Auge und Bindehautentzündung.53-55 Angesichts der hohen Raten, die in klinischen Studien und in der Praxis beobachtet wurden, wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, um die Risikofaktoren für eine Dupilumab-assoziierte Konjunktivitis zu untersuchen.56-58 Biopsien von mit Dupilumab behandelten Patienten mit AD, die eine Konjunktivitis entwickelten, zeigten einen erheblichen Mangel an intraepithelialen Becherzellen.59 Weitere Daten sind erforderlich, um die Mechanismen zu bewerten, die der Dupilumab-induzierten Konjunktivitis zugrunde liegen. Bemerkenswerterweise waren die Konjunktivitisraten in unserer Studie mit Lebrikizumab vergleichsweise niedriger, es wurde keine offensichtliche Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachtet und keine Ereignisse führten zum Abbruch der Studienmedikation oder der Studie.

Basierend auf diesen Ergebnissen der Phase 2b und den bisherigen klinischen Daten könnte Lebrikizumab eine wichtige Ergänzung der AD-Behandlungslandschaft und ein zentrales therapeutisches Mittel im Behandlungsparadigma sein. Zusätzlich zum raschen Einsetzen der Lebrikizumab-Wirkung (z. B. Linderung des Juckreizes bis zum 2. Tag) und der Möglichkeit eines verringerten Risikos für TEAEs von klinischem Interesse (dh Reaktionen an der Injektionsstelle, Herpesvirus-Infektionen und Konjunktivitis) im Vergleich zu anderen biologischen Wirkstoffen und kleinen Molekülen In der Entwicklung befindliche Inhibitoren bieten Lebrikizumab möglicherweise die Möglichkeit einer bequemen einmal monatlichen Dosierung: Die bei der einmal monatlichen Dosierung beobachteten Verbesserungen stimmten im Allgemeinen mit denen der zweimal monatlichen Dosierung überein. In der Tat kann die komplexe AD-Pathophysiologie Behandlungsoptionen rechtfertigen, die auf verschiedene Zytokine und Zytokinrezeptoren abzielen, um spezifische immunologische AD-Subtypen und einen entsprechenden personalisierten Behandlungsansatz zu berücksichtigen.1260

Diese Studie unterliegt mehreren Einschränkungen. Erstens ist AD eine chronische Krankheit, und es sind zusätzliche Studien erforderlich, um die Wirksamkeit über 16 Wochen hinaus zu bewerten, einschließlich des Potenzials für eine weniger häufige Erhaltungsdosierung und die Aufrechterhaltung des Ansprechens im Laufe der Zeit. Zweitens berücksichtigte die primäre Analyse nicht die Verwendung von TCS. Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen waren jedoch ähnlich wie die der Primäranalysen und unabhängig vom Einsatz von Notfallmedikamenten konsistent, was darauf hindeutet, dass der Einsatz von TCS die Ergebnisse nicht verfälschte. Drittens hat AD eine hohe Prävalenz bei Erwachsenen und Kindern in den Vereinigten Staaten.6 In dieser Studie wurde Lebrikizumab nur bei Erwachsenen untersucht, was die Generalisierbarkeit unserer Ergebnisse einschränkte.

Diese Daten unterstützen die zentrale Rolle von IL-13 in der AD-Pathophysiologie. Wenn sich diese Ergebnisse in Phase-3-Studien wiederholen, kann Lebrikizumab den Behandlungsstandard für mittelschwere bis schwere AD erheblich verbessern. Zusammengenommen lassen die mit Lebrikizumab beobachteten umfassenden und robusten Verbesserungen der klinischen Manifestationen von AD zusammen mit seinem günstigen Sicherheitsprofil darauf schließen, dass es sich um eine wirksame und gut verträgliche Behandlung für mittelschwere bis schwere AD handelt. Ein Folgeprogramm der Phase 32526 wurde im Oktober 2019 eingeleitet, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Lebrikizumab, die Erhaltungstherapie und die therapeutische Anwendung bei jüngeren Patienten zu bewerten.

Zur Veröffentlichung angenommen: 9. Januar 2020.

Online veröffentlicht: 26. Februar 2020. doi:10.1001 / jamadermatol.2020.0079

Offener Zugang: Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der CC-BY-NC-ND-Lizenz verteilt wird. © 2020 Guttman-Yassky E et al. JAMA Dermatology.

Korrespondierender Autor: Emma Guttman-Yassky, MD, PhD, Abteilung für Dermatologie, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, 5 E 98th Street, New York, NY 10029 (emma.guttman@mountsinai.org).

Autorenbeiträge: Frau Drew hatte vollen Zugriff auf alle Daten in der Studie und übernimmt die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse.

Konzept und Design:Guttman-Yassky, Eichenfield, Paller, Armstrong, Drew, Gopalan, Simpson.

Erfassung, Analyse oder Interpretation von Daten:Alle Autoren.

Erstellung des Manuskripts:Guttman-Yassky, Gopalan.

Kritische Überarbeitung des Manuskripts für wichtige geistige Inhalte:Alle Autoren.

Statistische Analyse:Gopalan.

Administrative, technische oder materielle Unterstützung:Eichenfield, Paller, Drew, Simpson.

Aufsicht:Guttman-Yassky, Blauvelt, Gopalan.

Offenlegung von Interessenkonflikten: Dr. Guttman-Yassky berichtete, Forschungsgelder (Zuschüsse an die Icahn School of Medicine) von AbbVie, Almirall, Amgen, AnaptysBio, Asana Biosciences, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Dermavant, DS Biopharma, Eli Lilly, Galderma, Glenmark, Innovaderm und Janssen erhalten zu haben Pharmazeutika, Kiniksa, Kyowa Kirin, LEO Pharma, Novan, Pfizer, Ralexar, Regeneron, Sienna Biopharma, UCB und Union Therapeutics und Berater für AbbVie, Almirall, Amgen, Asana BioSciences, Boehringer-Ingelheim, Cara Therapeutics, Celgene, Konzert, DBV, Dermira, Inc., DS Biopharma, Eli Lilly, EMD Serono, Escalier, Galderma, Glenmark, Kyowa Kirin, LEO Pharma, Mitsubishi Tanabe, Pfizer, RAPT Therapeutics, Regeneron, Sanofi, Sienna Biopharma und Union Therapeutics. Dr. Blauvelt berichtete, als wissenschaftlicher Berater und / oder Prüfer für klinische Studien für AbbVie, Aclaris, Almirall, Arena, Athenex, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Dermavant, Dermira, Inc., Eli Lilly, FLX Bio, Forté Pharma, Galderma tätig zu sein Janssen Pharmaceuticals, LEO Pharma, Novartis, Ortho Dermatologics, Pfizer, Regeneron, Sandoz, Sanofi Genzyme, Sun Pharma und UCB Pharma fungieren als bezahlte Redner für AbbVie. Dr. Eichenfield berichtete, er sei wissenschaftlicher Berater und / oder Prüfer für klinische Studien bei AbbVie, Allergan, Almirall, Amgen, Asana BioSciences, Dermavant, Dermira, Inc., DS Biopharma, Eli Lilly, Forté Pharma, Galderma, Glenmark, Incyte, LEO Pharma und Matrisys , Novartis, Ortho Dermatologics / Valeant, Pfizer, Regeneron, Sanofi Genzyme und UCB Pharma. Dr. Paller berichtete, dass er als Ermittler für AbbVie, AnaptysBio, Eli Lilly, Galderma, Incyte, LEO Pharma, Novartis, Regeneron und Sanofi sowie als Berater für AbbVie, Asana BioSciences, Dermavant, Dermira, Inc., Eli Lilly und Forté Pharma tätig war , Galderma, LEO Pharma, Menlo, Novartis, Pfizer, Regeneron und Sanofi. Dr. Armstrong berichtete, als Forschungsforscher und / oder Berater für AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Dermavant, Dermira, Inc., Janssen Pharmaceuticals, Kyowa Hakko Kirin, LEO Pharma, Eli Lilly, Novartis, Ortho Dermatologics, Regeneron, Sanofi und UCB tätig zu sein . Dr. Simpson berichtete, persönliche Gebühren von AbbVie, Anacor, Boehringer-Ingelheim, Dermavant, Eli Lilly, Forté Pharma, Incyte, LEO Pharma, MedImmune, Menlo Therapeutics, Pfizer, Pierre Fabre, Regeneron, Roivant, Sanofi und Valeant erhalten und Zuschüsse von erhalten zu haben AbbVie, Amgen, Celgene, Chugai, Eli Lilly, Galderma, Genentech, Kyowa Hakko Kirin, LEO Pharma, MedImmune, Merck, Novartis, Pfizer, Regeneron, Sanofi, Tioga und Vanda. Es wurden keine weiteren Angaben gemacht.

Finanzierung / Unterstützung: Diese Studie wurde von Dermira, Inc. gesponsert und finanziert.

Rolle des Geldgebers / Sponsors: Dermira, Inc lieferte in Zusammenarbeit mit den klinischen Prüfärzten Beiträge zum Design und zur Durchführung der Studie. beaufsichtigte die Erfassung, Verwaltung und statistische Analyse von Daten; und trug zur Interpretation der Daten sowie zur Erstellung, Überprüfung und Einreichung des Manuskripts bei. Die endgültige Entscheidung über die Einreichung des Manuskripts wurde von den Autoren getroffen.

Erklärung zum Datenaustausch: Siehe Anhang 3.

Zusätzliche Beiträge: Medical writing support for the manuscript was provided by Prescott Medical Communications Group (Chicago, Illinois), with financial support from Dermira, Inc.

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