Abweichungen im kritischen Protein können das Schicksal der mit SARS CoV-2 infizierten Personen bestimmen

Von den vielen verwirrenden Fragen rund um SARS CoV-2, einem mysteriösen neuen Krankheitserreger, der weltweit schätzungsweise 2,6 Millionen Menschen getötet hat, ist die vielleicht eindringlichste folgende: Warum scheint die Krankheit so willkürlich zu sein und manchmal die 100 Jahre zu schonen alte Großmutter, während sie im besten Alter gesunde junge Männer und Frauen tötet?

Eine neue Studie von Karen Anderson, Abhishek Singharoy und ihren Kollegen am Biodesign Institute der Arizona State University könnte einige vorläufige Hinweise liefern. Ihre Forschung untersucht MHC-I, eine kritische Proteinkomponente des menschlichen adaptiven Immunsystems.

Die Forschung legt nahe, dass bestimmte Varianten von MHC-I zum Schutz des Körpers beitragen können, indem sie eine starke Immunantwort stimulieren, während andere eine Person anfällig für Virusangriffe, schwere Krankheiten und möglicherweise den Tod machen können.

„Die Implikation unserer Ergebnisse ist, dass die Fähigkeit, eine starke und vielfältige T-Zell-Antwort auf SARS-CoV-2 zu entwickeln, wichtig sein kann, um die Schwere der Erkrankung zu begrenzen“, sagt Anderson. „Der Schlüssel zu dieser Arbeit ist die Verwendung der Proteinstruktur zur Vorhersage der individuellen MHC-I-Peptidbindungskapazität.“

Anderson ist Forscher am Biodesign Virginia G. Piper Center für personalisierte Diagnostik und Professor an der School of Life Sciences der ASU. Singharoy ist Forscher am Biodesign Center for Applied Structural Discovery und Assistenzprofessor an der School of Molecular Sciences der ASU.

Zelluläre Polizei

Menschen tragen wie alle Wirbeltiere MHC-I-Moleküle in allen kernhaltigen Zellen. Eine zentrale Rolle von MHC-I besteht darin, dem Körper dabei zu helfen, Infektionen von Viren und anderen Krankheitserregern zu entfernen. Dazu werden Fragmente des Virus gesammelt, zur Zelloberfläche transportiert und Immunagenten präsentiert, die als CD8 + T-Zellen bekannt sind und den Körper unaufhörlich patrouillieren.

MHC-I ist jedoch ein polymorphes Molekül, was bedeutet, dass es in einer Vielzahl von Formen vorkommt, die sich deutlich in ihrer Fähigkeit unterscheiden, virale Fragmente zu binden und sie zur Abfrage durch T-Zellen zu präsentieren. Abhängig davon, welche MHC-I-Varianten oder Allele vorhanden sind, kann der Körper eine erfolgreiche Immunantwort auf SARS CoV-2 entwickeln oder dies nicht tun, wodurch der Körper anfällig wird.

In neuen Forschungsergebnissen erscheint in der Zeitschrift Zellberichte Medizin, Anderson, Singharoy und ihre Kollegen beschreiben einen ausgeklügelten Algorithmus namens EnsembleMHC, der vorhersagen soll, welche MHC-I-Allele am besten in der Lage sind, virale Fragmente zu binden und sie T-Zellen zu präsentieren. Sie identifizieren auch 108 virale Peptide, die von SARS-CoV-2-Strukturproteinen stammen und als wirksame Stimulatoren der Immunantwort gelten.

„Dies ist eines der ersten Beispiele für molekulare Epidemiologie mit dem SARS-CoV2-Spike“, sagt Singharoy. Die von (Erstautor) Eric Wilson entwickelte Skalierung von molekularen Eigenschaften zu Populationseigenschaften ist ziemlich neu. “

Wilson ist Forscher am Biodesign Institute und an der School of Molecular Sciences der ASU.

Wirkungsbereich

Die Forschung untersucht 52 gängige MHC-I-Allele und stellt signifikante Unterschiede in ihrer Fähigkeit fest, virale Fragmente zu binden, die aus dem vollständigen SARS-CoV-2-Genom stammen, sowie Fragmente, die aus einer Schlüsseluntergruppe von Strukturkomponenten stammen, von denen angenommen wird, dass sie die wichtigsten viralen Proteine ​​sind Erzeugung robuster Immunantworten. Diese essentiellen Proteine ​​helfen dem Virus beim Aufbau von 4 kritischen Strukturen und sind als S- (Spike), N- (Nucleocapsid), M- (Membran) und E- (Hüllkurven) Proteine ​​bekannt.

CD8 + T-Zellen können Docking-Regionen auf diesen Strukturproteinen erkennen, die als Epitope bekannt sind. Wenn diese patrouillierenden Immunzellen auf S-, N-, M- und E-Proteine ​​treffen, zielen sie normalerweise auf die infizierte Zelle zur Zerstörung ab.

Beim Vergleich der COVID-19-Zahlen aus 23 Ländern stellten die Forscher fest, dass die Sterblichkeitsraten aufgrund der Krankheit eng mit der Verteilung der MHC-I-Varianten zusammenhängen. Insbesondere Populationen, die reich an MHC-I-Allelen sind, die als starke Bindemittel für SARS-CoV-2-Peptidfragmente eingestuft wurden, zeigten verringerte Todesraten durch COVID-19, was darauf hindeutet, dass diese günstigen MHC-I-Allele eine robuste Immunantwort erzeugen, wenn sie auf das neue Coronavirus treffen.

Die Arbeit hat wichtige Auswirkungen auf die Überwachung der Anfälligkeit für COVID-19 sowohl bei Einzelpersonen als auch bei Populationen und kann Forschern auch dabei helfen, die wesentlichen Teile des SARS-CoV-2-Pathogens ausfindig zu machen, die die Immunantwort am besten stimulieren, eine wichtige Komponente in zukünftigen Impfstoffen.

Abwehrmaßnahmen

MHC-I-Moleküle werden vom MHC-Gen erzeugt, das der polymorpheste Teil des gesamten menschlichen Genoms ist. Es ist bekannt, dass MHC über 160 Proteine ​​mit unterschiedlichen Funktionen codiert, von denen die Hälfte direkt an Immunantworten beteiligt ist. Die enorme Vielfalt an MHC-I-Proteinen bietet dem Körper ein beeindruckendes Frühwarnsystem, das in der Lage ist, eine breite Palette von Pathogenfragmenten zu binden und die Immunantwort zu optimieren. Die reiche Vielfalt an MHC-I-Molekülen macht es einem fremden Eindringling wie einem Virus auch schwer, alle potenziellen Bindungsmoleküle heimlich zu überlisten.

Die CD8 + T-Zellen, die ihre Überwachung durchführen, haben eine unheimliche Fähigkeit, Selbst von Nicht-Selbst zu unterscheiden. Wenn die T-Zellen nicht mögen, was sie sehen, wenn Antigen-präsentierende MHC-I-Moleküle die Fragmente anzeigen, die sie erworben haben, beenden die CD8 + T-Zellen die infizierte Zelle.

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass selbst geringfügige Aminosäurevarianzen in der MHC-I-Zusammensetzung tiefgreifende Auswirkungen haben können. Einerseits können einige MHC-I-Formen entzündliche und Autoimmunerkrankungen wie Morbus Basedow, Psoriasis, rheumatoide Arthritis oder Multiple Sklerose fördern, bei denen gesundes Gewebe als fremd erkannt wird. Andererseits können MHC-I-Varianten strukturell nicht ausgerüstet sein, um die richtigen Fragmente eines Virus oder eines anderen Pathogens zu binden und keine Immunantwort aufzubauen. Aus diesem Grund wird der MHC-Genotyp als kritische Determinante für die Patientenergebnisse nach einer Reihe von Virusinfektionen angesehen.

MHC-I spielt auch bei Gewebetransplantationen eine wichtige Rolle, wie der vollständige Name – Haupthistokompatibilitätskomplex – nahelegt. Wenn gespendetes Gewebe nicht mit dem Empfänger kompatibel ist, präsentieren MHC-I-Moleküle Fragmente aus dem Spendergewebe, die als fremd erkannt und von T-Zellen angegriffen werden, ein Phänomen, das als Abstoßung von Transplantat-Wirt bekannt ist, eine andere Form der Autoimmunität.

Auf den Spuren des Schutzes

In der aktuellen Studie untersuchten die Forscher 52 gängige Allele des MHC-I-Proteins mithilfe eines speziell entwickelten Algorithmus namens EnsembleMHC, um ihre Bindungsaffinitäten für SARS-CoV-2-Proteinfragmente vorherzusagen. Es wurden zwei Datensätze zusammengestellt, der erste, der die Bindungsaffinität jedes Allels für das gesamte Repertoire an Proteinen im SARS-CoV-2-Genom misst. Der zweite Datensatz untersucht die Bindungsaffinitäten jedes Allels nur an die strukturellen viralen Peptidkandidaten S, N, M und E.

Die Forscher untersuchten dann eine riesige Datenbank mit Protein-Allelen, die der Prävalenz der 52 Allele in der Studie mit 23 Landkreisen entsprach. Jedes Land erhielt einen bevölkerungsweiten Score, der die MHC-I-Bindungskapazität mit den MHC-I-Allelfrequenzen kombiniert.

Es wurde eine überzeugende Korrelation zwischen Ländern mit niedrigeren Sterblichkeitsraten während des Untersuchungszeitraums von Januar bis April 2020 und hohen bevölkerungsweiten Prozentsätzen von Allelen gefunden, die von EnsembleMHC als stark bindende Moleküle für SARS-CoV-2-Proteine ​​identifiziert wurden.

Wenn nur diejenigen Allele verglichen wurden, die eine hohe Bindungsaffinität für die S-, N-, M- und E-Proteine ​​zeigten, war die Assoziation zwischen niedriger COVID-19-Mortalität und dieser Reihe günstiger MHC-I-Allele am stärksten, was wiederum darauf hindeutet, dass das Virus strukturell ist Proteine ​​sind am effektivsten bei der Erzeugung einer Immunantwort.

Die Ergebnisse legen nahe, dass Patienten mit MHC-I-Allelen, die in der Lage sind, mit SARS-CoV-2-Strukturproteinpeptiden in Kontakt zu treten, eine verstärkte CD8 + T-Zellantwort mit verbesserten Ergebnissen nach der Infektion und geringerer Mortalität stimulieren können.

Die in der neuen Studie beschriebene leistungsstarke Technik enthüllt die subtile Beziehung zwischen MHC-I-Allelen und Immunantwort und wird den Forschern helfen, die wichtigsten immunogenen Virusfragmente aus SARS CoV-2 zu lokalisieren, um die zukünftige Impfstoffentwicklung zu unterstützen. Die Kombination solcher Informationen mit klinischen Daten des Patienten und genetischen Profilen kann dazu beitragen, diejenigen zu identifizieren, bei denen das größte Risiko für diese noch schwer fassbare Krankheit besteht.

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