Acrylamid-Derivate zur Behandlung von rheumatoider Arthritis

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BILD: Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) ist ein attraktives Ziel für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen. Eine Reihe neuartiger DHODH-Inhibitoren auf Acrylamidbasis als potenzielle Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) wurde entwickelt und … angesehen Mehr

Bildnachweis: Acta Pharmaceutica Sinica B.

Design, Synthese, molekulare Modellierung und biologische Bewertung von Acrylamidderivaten als wirksame Inhibitoren der humanen Dihydroorotatdehydrogenase zur Behandlung von rheumatoider Arthritis

Die humane Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) ist ein praktikables Ziel für die Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung von Krebs und immunologischen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis (RA), Psoriasis und Multipler Sklerose (MS).

Die Autoren entwarfen und synthetisierten eine Reihe neuer DHODH-Inhibitoren auf Acrylamidbasis als potenzielle RA-Behandlungsmittel. Das 2-Acrylamidobenzoesäureanalogon 11 wurde als Leitverbindung für Studien zur Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) identifiziert. Der Ersatz der Phenylgruppe durch Naphthyleinheiten verbesserte die Hemmaktivität signifikant auf einen zweistelligen nanomolaren Bereich. Eine weitere Strukturoptimierung ergab, dass ein Acrylamid mit kleinen hydrophoben Gruppen (Me, Cl oder Br) an der 2-Position bevorzugt wurde. Darüber hinaus erhöhte die Zugabe eines Fluoratoms an der 5-Position der Benzoesäure die Wirksamkeit. Die Optimierungsbemühungen führten zu potenten Verbindungen 42 und 53-55 mit IC 50 -Werten von 41, 44, 32 bzw. 42 nmol / l.

Die wirksamste Verbindung 54 zeigte auch günstige pharmakokinetische (PK) Profile und ermutigte in vivo dosisabhängig antiarthritische Wirkungen.

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Artikelreferenz: Fanxun Zeng, Shiliang Li, Guantian Yang, Yating Luo, Tiantian Qi, Yingfan Liang, Tingyuan Yang, Letian Zhang, Rui Wang, Lili Zhu, Honglin Li, Xiaoyong Xu, Design, Synthese, molekulare Modellierung und biologische Bewertung von Acrylamid-Derivate als wirksame Inhibitoren der humanen Dihydroorotat-Dehydrogenase zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2021, ISSN 2211-3835, https: //.doi.org /10.1016 /j.apsb.2020.10.008

Schlüsselwörter: DHODH, De-novo-Pyrimidin-Biosynthese, DHODH-Inhibitoren, Acrylamid-Derivate, rheumatoide Arthritis

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