Allosterische Hemmung von SHP2 deckt abweichenden TLR7-Handel bei sich verschlimmernder Psoriasis auf


doi: 10.15252/emmm.202114455.

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Yuyu Zhu et al.

EMBO Mol Med.


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Abstrakt

Psoriasis ist eine komplexe chronisch-entzündliche Hauterkrankung mit unklaren molekularen Mechanismen. Wir fanden, dass die Src-Homologie-2-Domäne-enthaltende Protein-Tyrosin-Phosphatase-2 (SHP2) sowohl bei Psoriasis-Patienten als auch bei Imiquimod (IMQ)-induzierten Psoriasis-ähnlichen Mäusen stark exprimiert wurde. Außerdem reduzierte der allosterische SHP2-Inhibitor SHP099 die proinflammatorische Zytokin-Expression in PBMCs, die Psoriasis-Patienten entnommen wurden. Konsequenterweise verbesserte SHP099 signifikant die IMQ-ausgelöste Hautentzündung bei Mäusen. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung von Mäusehaut zeigte, dass die SHP2-Hemmung die Hautentzündung in myeloischen Zellen, insbesondere Makrophagen, beeinträchtigte. Darüber hinaus wurde die IMQ-induzierte Psoriasis-ähnliche Hautentzündung in myeloischen Zellen (Monozyten, reife Makrophagen und Granulozyten) signifikant gelindert, jedoch nicht in dendritischen Zellen, die SHP2-Knockout-Mäuse konditionierten. Mechanistisch förderte SHP2 den Transport des Toll-like-Rezeptors 7 (TLR7) vom Golgi zum Endosom in Makrophagen, indem es TLR7 an Tyr1024 dephosphorylierte, was die Ubiquitinierung von TLR7 und NF-κB-vermittelter Hautentzündung förderte. Wichtig ist, dass Tlr7-Punktmutanten-Knock-in-Mäuse nach IMQ-Behandlung einen abgeschwächten Psoriasis-ähnlichen Phänotyp im Vergleich zu Wildtyp-Wurfgeschwistern zeigten. Zusammenfassend identifizieren unsere Ergebnisse SHP2 als einen neuen Regulator der Psoriasis und legen nahe, dass die SHP2-Hemmung ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für Psoriasis-Patienten sein könnte.

Schlüsselwörter:

PTPN11; TLR7; Schuppenflechte; scRNA-Seq; therapeutisches Ziel.

© 2021 Die Autoren Veröffentlicht unter den Bedingungen der CC BY 4.0-Lizenz.

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Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: psoriasis

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