Das duale Targeting von mTOR/IL-17A und Autophagie durch Fisetin lindert Psoriasis-ähnliche Hautentzündungen

Psoriasis ist eine chronische entzündliche Autoimmunerkrankung der Haut, die durch epidermale Hyperplasie und abweichende Immunantwort gekennzeichnet ist. Zusätzlich zu einer anormalen Zytokinproduktion ist Psoriasis mit einer Aktivierung des Akt/mTOR-Signalwegs verbunden. mTOR/S6K1 reguliert die T-Lymphozyten-Aktivierung und -Migration, die Keratinozyten-Proliferation und wird bei Psoriasis-Läsionen hochreguliert. Mehrere Medikamente, die auf Th1/Th17-Zytokine oder ihre Rezeptoren abzielen, wurden zur Behandlung von Psoriasis beim Menschen mit unterschiedlichen Ergebnissen zugelassen, die verbesserte Therapien erfordern. Fisetin, ein natürliches Nahrungspolyphenol mit antioxidativen und antiproliferativen Eigenschaften, bindet kovalent mTOR/S6K1. Die Wirkungen von Fisetin auf Psoriasis und die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht eindeutig definiert. Hier untersuchten wir die immunmodulatorischen Wirkungen von Fisetin auf Th1/Th17-Cytokin-aktivierte erwachsene humane epidermale Keratinozyten (HEKa) und Anti-CD3/CD28-stimuliertes entzündliches CD4⁺ T-Zellen untersucht und diese Aktivitäten mit denen von Rapamycin (einem mTOR-Inhibitor) verglichen. Die Transkriptomanalyse von HEKa ergab 12.713 differentiell exprimierte Gene (DEGs) in der mit Fisetin behandelten Gruppe im Vergleich zu 7.374 DEGs in der mit Rapamycin behandelten Gruppe, beide einzeln im Vergleich zu einer mit Cytokin behandelten Gruppe. Die genetische Ontologieanalyse ergab angereicherte funktionelle Gruppen, die mit PI3K/Akt/mTOR-Signalwegen, Psoriasis und epidermaler Entwicklung in Verbindung stehen. Verwenden in silico Molecular Modeling beobachteten wir eine hohe Bindungsaffinität von Fisetin an IL-17A. In vitrohemmte Fisetin signifikant die mTOR-Aktivität, erhöhte die Expression der Autophagie-Marker LC3A/B und Atg5 in HEKa-Zellen und unterdrückte die Sekretion von IL-17A durch aktiviertes CD4⁺ T-Lymphozyten oder mit HEKa kokultivierte T-Lymphozyten. Die topische Verabreichung von Fisetin in einem Imiquimod (IMQ)-induzierten Maus-Psoriasis-Modell zeigte eine bessere Wirkung als Rapamycin bei der Verringerung der Psoriasis-ähnlichen Entzündung und der Akt/mTOR-Phosphorylierung und der Förderung der Keratinozytendifferenzierung und Autophagie in Hautläsionen von Mäusen. Fisetin hemmte auch signifikant T-Lymphozyten und F4/80⁺ Makrophageninfiltration in die Haut. Wir schließen daraus, dass Fisetin IL-17A und den Akt/mTOR-Weg wirksam hemmt und die Keratinozytendifferenzierung und Autophagie fördert, um IMQ-induzierte Psoriasis-ähnliche Erkrankungen bei Mäusen zu lindern. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Fisetin eine potenzielle Behandlung für Psoriasis und möglicherweise andere entzündliche Hauterkrankungen darstellt.