Das Potenzial von CRISPR-geführten Therapien in der Hautklinik

Beurteilung

. 25. Januar 2022;2(2):100103.

doi: 10.1016/j.xjidi.2022.100103.

eCollection 2022 März.

Zugehörigkeiten

Element in der Zwischenablage

Beurteilung

Prashant Bhat et al.

JID Innov.


.

Abstrakt

In den letzten zehn Jahren hat sich CRISPR schnell von der Laborbank zum Patientenbett entwickelt und bietet einen neu entdeckten therapeutischen Weg, um genetische Krankheiten nicht nur zu behandeln, sondern auch dauerhaft zu heilen. Obwohl es mehrere klinische Studien in frühen Stadien gibt, gibt es bisher keine CRISPR-basierten klinischen Studien für Hauterkrankungen. In dieser Übersicht beschreiben wir mehrere Hauterkrankungen, die aufgrund bekannter Mutationen, die einzelne Gene verursachen, ideale Ziele für CRISPR-basierte Therapeutika darstellen. Wir untersuchen auch das Potenzial von CRISPR-Nukleasen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wie Ekzemen und Psoriasis, die klassischerweise nicht als Genodermatosen kategorisiert werden. Wir beschreiben die therapeutischen Lösungen für diese Krankheiten, die von verschiedenen CRISPR-assoziierten (Cas) Effektorproteinen gesteuert werden, zum Beispiel die Verwendung von Cas9, um die DNA somatischer Zellen dauerhaft zu bearbeiten, Cas3, um auf fremde DNA abzuzielen, um virale/bakterielle Hautinfektionen zu bekämpfen, und Cas13 zur Bearbeitung mutierter RNA-Transkripte bei Krankheiten, bei denen eine permanente DNA-Bearbeitung nicht vertretbar ist. Darüber hinaus diskutieren wir verschiedene Modalitäten der Arzneimittelabgabe für CRISPR-Therapeutika, einschließlich transdermaler Pflaster und Mikronadeln, die sich in einzigartiger Weise für dermatologische Erkrankungen eignen. Zusammenfassend heben wir das Potenzial von CRISPR-basierten Therapeutika hervor, die Behandlung von Hauterkrankungen zu revolutionieren, mit dem Ziel, den praktizierenden Dermatologen zugänglich zu machen.

Schlüsselwörter:

AD, atopische Dermatitis; Cas, CRISPR-assoziiert; EB, Epidermolysis bullosa; RDEB, rezessive dystrophische Epidermolysis bullosa.

© 2022 Die Autoren.

Zahlen


Abbildung 1


Abbildung 1

Überblick über CRISPR-basierte Behandlungsstrategien für Hauterkrankungen. Strategie zur gezielten Behandlung von (ein) vererbte Hauterkrankungen durch CRISPR/Cas9 oder (B) bakterielle Infektionen durch CRISPR/Cas3. Mit einer sgRNA beladenes Cas9 erkennt die PAM, hybridisiert an einem bestimmten genomischen Locus und erzeugt einen Doppelstrangbruch in der DNA. An diesem Punkt gibt es zwei Möglichkeiten zur Bearbeitung: (links) Unterbrechung eines interessierenden Gens durch nichthomologe Endverknüpfung oder (rechts) Korrektur eines interessierenden Gens durch homologiegesteuerte Reparatur durch die Integration einer Spender-DNA-Matrize, die die richtige Sequenz trägt. Während Cas9 ein einzelnes Protein ist, das sowohl DNA-zielgerichtete als auch -schneidende Aktivität besitzt, umfasst CRISPR/Cas3 einen Komplex aus mehreren Proteinen, der als Cascade-Komplex bezeichnet wird, und rekrutiert eine Transnuklease-Helikase namens Cas3, um den ersten Schnitt in der DNA vorzunehmen. Nach einem Schnitt kann Cas3 ATP verwenden, um DNA prozessiv abzubauen, was es für die Spaltung langer Segmente bakterieller DNA nützlich macht. Lieferstrategien für Komponenten werden in Abbildung 2 diskutiert. ATP, Adenosintriphosphat; Cas, CRISPR-assoziiert; MRSA, Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus; PAM, Protospacer Adjacent Motif-Sequenz; RDEB, rezessive dystrophische Epidermolysis bullosa; sgRNA, Kurzanleitung RNA.


Figur 2


Figur 2

CRISPR-Verabreichungsstrategien auf der Haut. (ein) Die Ex-vivo-Verabreichungsstrategie umfasst die Gewinnung von Hautstammzellen des Patienten, die Behandlung mit CRISPR/Cas + sgRNA gegen das Zielgen und die Reintegration der korrigierten Hautstammzellen in Patienten. (B) Effektive In-vivo-Verabreichungsstrategien für CRISPR können hohle, auflösbare Mikronadeln umfassen, die die Epidermis durchdringen, subkutane Nadeln und Phagenverabreichung (für bakterielle Infektionsanwendungen). sgRNA, Kurzanleitung RNA.

Verweise

    1. Abudayyeh OO, Gootenberg JS, Essletzbichler P., Han S., Joung J., Belanto JJ, et al. RNA-Targeting mit CRISPR-Cas13. Natur. 2017;550:280–284. –

      PMC



      PubMed

    1. Ain QU, Campos EVR, Huynh A., Witzigmann D., Hedtrich S. Gene Delivery to the Skin – wie weit sind wir gekommen? Trends Biotechn. 2021;39:474–487. –

      PMC



      PubMed

    1. Alkilani AZ, McCrudden MTC, Donnelly RF Transdermale Arzneimittelabgabe: innovative pharmazeutische Entwicklungen, die auf der Störung der Barriereeigenschaften des Stratum Corneum basieren. Pharmazie. 2015;7:438–470. –

      PMC



      PubMed

    1. Beck LA, Thaçi D., Hamilton JD, Graham NM, Bieber T., Rocklin R., et al. Dupilumab-Behandlung bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis. N Engl. J Med. 2014;371:130–139. –

      PubMed

    1. Benati D., Miselli F., Cocchiarella F., Patrizi C., Carretero M., Baldassarri S., et al. CRISPR/Cas9-vermittelte In-situ-Korrektur des LAMB3-Gens in Keratinozyten, die von einem Patienten mit junktionaler Epidermolysis bullosa stammen. Mol Ther. 2018;26:2592–2603. –

      PMC



      PubMed

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: psoriasis

Schreibe einen Kommentar