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Der HSP90-Inhibitor RGRN-305 zeigt starke immunmodulatorische Wirkungen in menschlichen Keratinozyten

Keratinozyten sind das wichtigste zelluläre Ziel für IL-17A-vermittelte Effekte bei Psoriasis, und HSP90 ist wichtig für die IL-17A-vermittelte Signalübertragung. RGRN-305 ist ein neuartiger HSP90-Inhibitor, von dem berichtet wird, dass er psoriatische Phänotypen in präklinischen Tiermodellen reduziert. Das Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von RGRN-305 auf eine Psoriasis-ähnliche Entzündungsreaktion in menschlichen Keratinozyten in vitro zu untersuchen. Unter Verwendung von RT-qPCR zeigten wir eine signifikant erhöhte Expression der HSP90-Isoformen HSP90AB1, HSP90B1 und TRAP1 in Läsionen im Vergleich zu nicht-läsionalen Psoriasis-Haut. In einer psoriasisähnlichen Umgebung, in der Keratinozyten mit TNFα und / oder IL-17A stimuliert wurden, analysierten wir die mRNA-Expression unter Verwendung der NanoString nCounter-Technologie und zeigten, dass der HSP90-Inhibitor RGRN-305 das IL-17A- und TNFα-induzierte Gen signifikant reduzierte Expression einer Reihe von proinflammatorischen Genen, einschließlich der Psoriasis-assoziierten Gene CCL20, NFKBIZ, IL36G und IL23A. In Übereinstimmung mit den mRNA-Daten wurde der Proteinspiegel von CCL20, I & kgr; B & spplus; und IL-36 & ggr; durch RGRN-305 inhibiert, wie durch Western Blot und ELISA gezeigt wurde. Interessanterweise zeigte RGRN-305, wenn Keratinozyten mit einem TLR3-Agonisten stimuliert wurden, auch starke immunmodulatorische Wirkungen, die die Poly (I: C) -induzierte Expression der proinflammatorischen Gene TNFα, IL1B, IL6 und IL23A signifikant inhibierten. Zusammengenommen unterstützen unsere Daten eine Rolle von HSP90 nicht nur bei der Pathogenese der Psoriasis, sondern auch bei breiteren Immunantworten. Daher bietet HSP90 ein attraktives Ziel für die Behandlung von Psoriasis und anderen Krankheiten, bei denen das angeborene Immunsystem eine wichtige Rolle spielt.

Schlüsselwörter:

HSP90; TLR3; Zytokine; Keratinozyten; Schuppenflechte.

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: pubmed: psoriasis

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