Dichotome Rolle des Tumornekrosefaktors bei der Lungenbarrierefunktion und der alveolären Flüssigkeitsclearance

Das Alveolarkapillarleck ist ein Kennzeichen des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), einer potenziell tödlichen Komplikation bei schwerer Sepsis, Trauma und Lungenentzündung, einschließlich COVID-19. Abgesehen von einer Barrierestörung ist ARDS durch eine Hyperinflammation und eine gestörte alveoläre Flüssigkeitsclearance (AFC) gekennzeichnet, die die Entwicklung eines pulmonalen Permeabilitätsödems begünstigen und den Gasaustausch behindern. Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein evolutionär konserviertes pleiotropes Zytokin, das an der Immunabwehr des Wirts gegen Krankheitserreger und Krebs beteiligt ist. TNF existiert sowohl in membrangebundener als auch in löslicher Form, und seine hauptsächlich – aber nicht ausschließlich – entzündungsfördernden und zytolytischen Wirkungen werden durch teilweise überlappende TNFR1- und TNFR2-Bindungsstellen vermittelt, die sich an der Grenzfläche zwischen benachbarten Untereinheiten im Homotrimer befinden. Während die TNFR1-Signalgebung eine Hyperinflammation und eine beeinträchtigte Barrierefunktion und AFC in der Lunge vermitteln kann, kann die Ligandenstimulation von TNFR2 vor beatmungsinduzierter Lungenschädigung schützen. Räumlich von den TNFR-Bindungsstellen getrennt, beherbergt TNF in seiner Struktur eine Lektin-ähnliche Domäne, die eher die Lungenfunktion bei ARDS schützt. Die Lektin-ähnliche Domäne von TNF – nachgeahmt durch das 17-Reste-TIP-Peptid – stellt einen physiologischen Mediator des Alveolar-Kapillar-Barriereschutzes dar. und erhöht die AFC sowohl in Tiermodellen mit hydrostatischem als auch mit Permeabilitäts-Lungenödem. Das TIP-Peptid aktiviert direkt den epithelialen Natriumkanal (ENaC) – einen Schlüsselmediator der Flüssigkeits- und Blutdruckkontrolle – nach Bindung an seine α-Untereinheit, die auch Teil des nicht-selektiven Kationenkanals (NSC) ist. Die Aktivität der Lektin-ähnlichen Domäne von TNF bleibt in Komplexen zwischen TNF und seinen löslichen TNFRs erhalten und kann bei Lungenentzündung physiologisch relevant sein. Antikörper- und lösliche TNFR-basierte therapeutische Strategien zeigen beträchtliche Erfolge bei Krankheiten wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen, aber ihre chronische Anwendung kann die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen. Da die Lektin-ähnliche Domäne von TNF die antibakteriellen Wirkungen von TNF nicht stört, während sie in den alveolar-kapillaren Kompartimenten schützende Wirkungen ausübt, wird sie derzeit in klinischen Studien bei ARDS und COVID-19 untersucht. Ein umfassenderes Wissen über die genaue Rolle der TNFR-Bindungsstellen gegenüber der Lektin-ähnlichen Domäne von TNF bei Lungenverletzung, Gewebehypoxie, Reparatur und Umbau könnte die Entwicklung neuer Therapeutika für ARDS fördern.