Die CCHCR1-Astrin-Interaktion fördert die Zentriolduplikation durch die Rekrutierung von CEP72

Hintergrund:

Das Zentrosom ist eine der wichtigsten nicht-membranösen Organellen, die die Organisation der Mikrotubuli und das Fortschreiten der Zellmitose regulieren. Das Coiled-Coil alpha-helical rod protein 1 (CCHCR1, auch bekannt als HCR)-Gen wird als Psoriasis-Anfälligkeitsgen angesehen, und es wird vermutet, dass das Protein in den P-Körpern und Zentrosomen in Säugetierzellen lokalisiert ist. Die genaue zelluläre Funktion von HCR und seine potenzielle regulatorische Rolle in den Zentrosomen bleiben jedoch unerforscht.

Ergebnisse:

Wir fanden heraus, dass HCR direkt mit Astrin interagiert, einem Schlüsselfaktor bei der Zentrosomenreifung und Mitose. Immunpräzipitationsassays zeigten, dass die am C-Terminus von HCR bzw. Astrin vorhandene Coiled-Coil-Region die Wechselwirkung zwischen ihnen vermittelte. Astrin rekrutiert nicht nur HCR zum Zentrosom, sondern schützt HCR auch vor dem Ubiquitin-Proteasom-vermittelten Abbau. Darüber hinaus reduzierte die Depletion von entweder HCR oder Astrin die Zentrosomenlokalisierung von CEP72 und nachfolgenden MCPH-Proteinen, einschließlich CEP152, CDK5RAP2 und CEP63, signifikant. Das Fehlen von HCR verursachte auch Zentriol-Duplikationsdefekte und mitotische Fehler, was zu multipolarer Spindelbildung, genomischer Instabilität und DNA-Schäden führte.

Fazit:

Wir schließen daraus, dass HCR am Zentrosom lokalisiert und stabilisiert ist, indem es direkt an Astrin bindet. HCR sind für die zentrosomale Rekrutierung von MCPH-Proteinen und die zentrioläre Duplikation erforderlich. Sowohl HCR als auch Astrin spielen eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung einer normalen Mikrotubuli-Assemblierung und Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität.