Die direkte Wirkung von SARS-CoV-2 auf Organe kann bei Kindern zu einer verschlimmerten Immunantwort führen

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BILD: Elektronenmikroskopische Aufnahme des Gehirns eines Kindes mit MIS-C im Zusammenhang mit COVID-19 und Enzephalopathie: Immunhistochemischer Nachweis von SARS-CoV-2-Nukleokapsid-Antigen in Hirn-Endothelzellen mit rot gefärbtem Zytoplasma…. Ansicht Mehr

Bildnachweis: Amaro Nunes Duarte Neto

Neben häufigen Symptomen wie Fieber, Husten und Atemnot haben einige Kinder eine atypische Form von COVID-19, die als multisystemisches entzündliches Syndrom bei Kindern (MIS-C) bekannt ist und durch anhaltendes Fieber und Entzündungen mehrerer Organe wie Herz und gekennzeichnet ist Darm sowie in geringerem Maße die Lunge. Berichte über MIS-C werden seit Beginn der Pandemie in mehreren Ländern, darunter Brasilien, zunehmend mit schweren Fällen und Todesfällen in Verbindung gebracht.

Forscher der Medizinischen Fakultät der Universität von São Paulo (FM-USP) und des Adolfo Lutz Instituts in Brasilien führten die bisher größte Autopsieserie an Kindern durch, die an COVID-19 gestorben sind. Ihre Ergebnisse zeigen, dass die Fähigkeit von SARS-CoV-2, in mehrere Organe einzudringen und diese zu schädigen, einer der Faktoren ist, die zu MIS-C führen und eine breite Palette klinischer Manifestationen hervorrufen, die Bauchschmerzen, Herzinsuffizienz und Krampfanfälle sowie anhaltende Symptome umfassen Fieber.

Die Studie wurde von der São Paulo Research Foundation – FAPESP unterstützt und in einem Artikel in . berichtet Eklinische Medizin, ein Lanzette Gruppentagebuch.

„Die direkte Wirkung des Virus auf das Gewebe verschiedener Organe ist einer der Gründe, warum Kinder mit diesem Syndrom eine verschlimmerte und veränderte Entzündungsreaktion auf eine Infektion haben“, sagte Marisa Dolhnikoff, die letzte Autorin des Artikels. Dolhnikoff ist Professor an der FM-USP.

Die Forscher führten Autopsien an fünf Kindern durch, die in São Paulo an COVID-19 starben: ein Junge und vier Mädchen im Alter zwischen 7 Monaten und 15 Jahren. Zwei waren vor der Infektion mit SARS-CoV-2 schwer erkrankt, einer mit Krebs und der andere mit einer angeborenen genetischen Störung.

Die anderen drei waren zuvor gesund und entwickelten MIS-C mit unterschiedlichen klinischen Manifestationen. Einer hatte eine Myokarditis (Entzündung des Herzmuskels), ein anderer hatte eine Kolitis (Darmentzündung) und ein dritter hatte eine akute Enzephalopathie (Gehirnschädigung) mit Krampfanfällen.

Eine minimal-invasive Technik, ultraschallgeführt mit Koaxial- und Stanznadeln, wurde verwendet, um Gewebeproben von allen wichtigen Organen zu entnehmen. Das Vorhandensein von SARS-CoV-2 in den Proben wurde durch Echtzeit-Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR, die auch zur Diagnose von COVID-19 verwendet wird) und durch Immunhistochemie bestimmt, bei der Antikörper zum Nachweis des Virus eingesetzt wurden Nukleokapsid-Protein (N) und eines der Spike-Proteine ​​(S2).

Die histopathologische Analyse zeigte, dass beide Kinder mit schwerer Vorerkrankung ein „klassisches“ schweres COVID-19 hatten, gekennzeichnet durch akute Atemnot aufgrund umfangreicher Schädigungen der Lungenbläschen durch SARS-CoV-2. Das Virus wurde auch in anderen Organen nachgewiesen.

Bei den drei zuvor gesunden Kindern wurden entzündliche Läsionen außerhalb der Lunge wie Myokarditis und Kolitis festgestellt. Das Virus wurde in Herz-Endothel- und Muskelzellen des Patienten mit Myokarditis, im Darmgewebe des Kindes mit akuter Kolitis und im Hirngewebe des Patienten mit akuter Enzephalopathie nachgewiesen.

„Wir fanden heraus, dass sich SARS-CoV-2 über die Blutgefäße im ganzen Körper ausgebreitet hatte und bei diesen Kindern verschiedene Zell- und Gewebetypen infizierte. Die klinischen Manifestationen variierten je nach Zielorgan“, sagte Dolhnikoff. „Für Kinderärzte ist es wichtig, auf diese möglichen Unterschiede in den klinischen Manifestationen von COVID-19 bei Kindern jeden Alters zu achten, damit die Infektion diagnostiziert und MIS-C frühzeitig behandelt werden kann.“

MIS-C kann einige Tage oder Wochen nach der Infektion mit SARS-CoV-2 auftreten. Es wurde angenommen, dass die außer Kontrolle geratene Entzündungsreaktion aufgrund der Immunantwort unabhängig davon auftritt, ob sich das Virus noch im Organismus befindet oder nicht, aber die Studie ergab Hinweise darauf, dass die Manifestationen von MIS-C auch durch die direkte Wirkung des Virus auf die Zellen infizierter Organe.

„Wir sagen nicht, dass alles, was bisher über das pädiatrische Multisystem-Entzündungssyndrom beschrieben wurde, falsch ist. Wir fügen lediglich die Beobachtung hinzu, dass die Gewebeschädigung durch das Virus mit dieser verschlimmerten Entzündungsreaktion bei Kindern in Verbindung steht und sehr wahrscheinlich ein Schlüssel ist.“ Komponente in seiner Induktion“, sagte Dolhnikoff.

Warum manche Kinder auf eine Infektion mit SARS-CoV-2 mit der verschlimmerten Entzündung reagieren, die für MIS-C charakteristisch ist, ist unbekannt, aber die Antwort kann eine genetische Komponente beinhalten.

Endothelzellen gezielt

Die Forscher fanden heraus, dass die Hauptziele des Virus Endothelzellen waren, die Blutgefäße aller Größen auskleiden und den Austausch zwischen dem Blutkreislauf und dem umgebenden Gewebe regulieren. „Eine Hypothese ist, dass eine infizierte Endothelzelle Mediatoren im Blutkreislauf aktiviert, die eine Entzündungskaskade und die anderen bei Kindern mit MIS-C beobachteten Reaktionen wie anhaltendes Fieber, Kolitis, Myokarditis und Enzephalitis auslösen“, sagte Amaro Nunes Duarte Neto, Erstautor des Artikels. Duarte Neto ist Spezialist für Infektionskrankheiten und Pathologe am FM-USP und dem Adolfo Lutz Institute.

„Das Virus induziert diese Reaktionen in den Zellen, aber es ist das Immunsystem, das eine Reaktion mit negativen Auswirkungen auf den Patienten hervorruft“, sagte er. „Es handelt sich jedoch nicht um eine Autoimmunreaktion wie bei Lupus, Psoriasis oder entzündlicher Arthritis, bei der auch Blutgefäße geschädigt werden. Bei MIS-C ist das Virus direkt beteiligt.“

Elektronenmikroskopische Analysen von Elia Caldini, Professor am FM-USP, unterstützten diese Schlussfolgerungen. Elektronenmikroskope vergrößern direkt und ohne Reagenzien virale Partikel um mehr als das 50.000-fache. Die Technik ermöglichte es den Forschern, Veränderungen im Zellzytoplasma zu beschreiben, die mit der Anwesenheit des Virus verbunden sind.

„Um unsere Identifizierung des Virus zweifelsfrei zu bestätigen, haben wir als erste die Immunmarkierung von SARS-CoV-2 in Verbindung mit der Elektronenmikroskopie eingesetzt“, sagte Caldini. „Wir haben kolloidale Goldpartikel an die spezifischen Antikörper gekoppelt, die in der Lichtmikroskopie gegen strukturelle virale Proteine ​​​​verwendet werden.“

Die Forscher entdeckten auch erstmals Mikrothromben (kleine Blutgerinnsel) bei Kindern. Dies wurde bereits bei Erwachsenen beobachtet und berichtet. „Phänomene im Zusammenhang mit der Blutgerinnung sollten bei COVID-19 immer berücksichtigt werden.

Unsere elektronenmikroskopische Analyse zeigte, dass kapillare Blutgefäße in allen Organen durch angesammelte rote und weiße Blutkörperchen, Zelltrümmer und Fibrin mit einer Zerstörung der Endothelwand verschlossen waren“, sagte Caldini.

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