Die gezielte JAK-STAT-Signalgebung verändert die proinflammatorische und metabolische Funktion des PsA-Synovial-Fibroblasten

Ziele:

Psoriasis-Arthritis (PsA) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die mit Psoriasis einhergeht. Janus-Kinase-Hemmer (JAKi) haben sich als eine ermutigende Klasse von Medikamenten zur Behandlung von PsA herausgestellt. Hier vergleichen wir die Wirkung von vier JAKi auf die Aktivierung der primären PsA synovialen Fibroblasten (PsAFLS), die metabolische Funktion und die invasive und wandernde Kapazität.

Methoden:

Primäre PsAFLS wurden isoliert und mit JAKi (Peficitinib, Filgotinib, Baricitinib und Upadacitinib) in Gegenwart von Oncostatin M (OSM) kultiviert. Die pSTAT3-Expression als Reaktion auf OSM wurde durch Western Blot-Analyse quantifiziert. Pro-inflammatorische Zytokine/Chemokine wurden durch ELISA und Zellmigration durch Wundreparatur-Scratch-Assays quantifiziert. Die Invasionskapazität wurde unter Verwendung von Matrigel™-Invasionskammern und MMP-Multiplex-MSD-Assays untersucht. Die Bioenergetik von PsAFLS wurde mit dem Seahorse XF . bewertete Extrazellulärer Fluss-Analysator, der gleichzeitig zwei energetische Wege quantifiziert – Glykolyse (ECAR) und oxidative Phosphorylierung (OCR). Parallel dazu wurden inflammatorische, invasive und migratorische Gene mittels RT-PCR quantifiziert.

Ergebnisse:

OSM induziert die pSTAT3-Expression in PsAFLS. Die OSM-induzierte Sekretion von MCP-1 und IL-6 wurde von allen JAKi gehemmt, wobei Peficitinib, Baricitinib und Upadacitinib die größte Wirkung zeigten. Im Gegensatz dazu hatte JAKi keinen signifikanten Einfluss auf die IL-8-Expression als Reaktion auf OSM. PsAFLS-Zellinvasion, Migrationskapazität und MMP1, 3 und 9 wurden nach der JAKi-Behandlung unterdrückt, wobei Peficitinib die größte Wirkung zeigte. Diese funktionellen Effekte wurden von einer Veränderung des zellulären bioenergetischen Profils von PsAFLS begleitet, wobei JAKi die Glykolyse und ECAR/OCR signifikant senkte, was zu einer Verschiebung hin zu einem ruhigeren Phänotyp führte, wobei Peficitinib den stärksten Effekt zeigte.

Fazit:

Diese Studie zeigt, dass die JAK/STAT-Signalgebung das komplexe Zusammenspiel zwischen Entzündung und Zellstoffwechsel bei der PsA-Pathogenese vermittelt. Diese Hemmung zeigt eine wirksame Unterdrückung von Entzündungsmechanismen, die pathogene Funktionen von PsAFLS antreiben, was die Rolle von JAKi als therapeutisches Ziel für die Behandlung von PsA weiter unterstützt.

Schlüsselwörter:

JAK-STAT (Januskinase-Signaltransducer und Aktivatoren der Transkription); Stoffwechsel; Psoriasis-Arthritis; synovialer Fibroblast; Synovialinvasion.

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: psoriasis

Schreibe einen Kommentar