Makrophagen, die entzündlichen Stimuli, einschließlich LPS, ausgesetzt sind, werden einer metabolischen Reprogrammierung unterzogen, um die Makrophagen-Effektorfunktion zu erleichtern. Diese metabolische Umprogrammierung unterstützt die phagozytische Funktion, die Freisetzung von Zytokinen und die ROS-Produktion, die für schützende Entzündungsreaktionen entscheidend sind. Der Krebszyklus ist ein zentraler Stoffwechselweg innerhalb aller Zelltypen von Säugetieren. In aktivierten Makrophagen regulieren deutliche Unterbrechungen im Krebs-Zyklus die Makrophagen-Effektorfunktion durch die Akkumulation mehrerer Metaboliten, von denen kürzlich gezeigt wurde, dass sie eine Signalrolle bei der Immunität spielen. Ein Metabolit, der sich aufgrund der Störung des Krebszyklus in Makrophagen anreichert, ist Itaconat, das von Cis-Aconitat durch das Enzym Cis-Aconitat-Decarboxylase (ACOD1) abgeleitet wird, das vom immunresponsiven Gen 1 (Irg1) kodiert wird. Dieser Aufsatz konzentriert sich auf die Entstehung von Itaconat als Schlüssel-Immunmetabolit mit vielfältigen Rollen bei Immunität und Entzündung. Diese Rollen umfassen die Hemmung der Succinatdehydrogenase (die den Spiegel von Succinat steuert, einem Metaboliten mit mehreren Rollen bei Entzündungen), die Hemmung der Glykolyse auf mehreren Ebenen (die die Entzündung begrenzen wird), die Aktivierung der entzündungshemmenden Transkriptionsfaktoren Nrf2 und ATF3 und die Hemmung der NLRP3-Inflammasom. Itaconat und seine Derivate haben entzündungshemmende Wirkungen in präklinischen Modellen von Sepsis, Virusinfektionen, Psoriasis, Gicht, Ischämie/Reperfusionsverletzung und Lungenfibrose, was auf mögliche Itaconat-basierte Therapeutika für eine Reihe von entzündlichen Erkrankungen hinweist. Dieser faszinierende Metabolit liefert weiterhin faszinierende Einblicke in die Rolle der metabolischen Reprogrammierung bei der Abwehr und Entzündung des Wirts.
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