DZ2002 lindert Psoriasis-ähnliche Hautläsionen durch differentielle Regulierung der Methylierung von GATA3- und LCN2-Promotoren

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doi: 10.1016 / j.intimp.2020.107334.

Online vor dem Druck.

Zugehörigkeiten

¹ Labor für Immunopharmakologie, Staatliches Schlüssellabor für Arzneimittelforschung, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften, 555 Zuchongzhi Road, Zhangjiang, Shanghai 201203, China; Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Nr. 19A Yuquan Road, Peking 100049, China.
² Labor für Immunopharmakologie, Staatliches Schlüssellabor für Arzneimittelforschung, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften, 555 Zuchongzhi Road, Zhangjiang, Shanghai 201203, China.
³ Labor für Immunologie und Virologie, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China.
⁴ Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Nr. 19A Yuquan Road, Peking 100049, China; Labor für Entzündungshemmung, Shanghai Institut für Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften, Shanghai, China.
⁵ Labor für Immunopharmakologie, Staatliches Schlüssellabor für Arzneimittelforschung, Shanghai Institut für Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften, 555 Zuchongzhi Road, Zhangjiang, Shanghai 201203, China; Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Nr. 19A Yuquan Road, Peking 100049, China. Elektronische Adresse: heshijun@simm.ac.cn.
⁶ Labor für Immunopharmakologie, Staatliches Schlüssellabor für Arzneimittelforschung, Shanghai Institut für Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften, 555 Zuchongzhi Road, Zhangjiang, Shanghai 201203, China; Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Nr. 19A Yuquan Road, Peking 100049, China; Labor für Immunologie und Virologie, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China. Elektronische Adresse: jpzuo@simm.ac.cn.

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Li Chen et al.

Int Immunopharmacol.

2021.

doi: 10.1016 / j.intimp.2020.107334.

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¹ Labor für Immunopharmakologie, Staatliches Schlüssellabor für Arzneimittelforschung, Shanghai Institut für Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften, 555 Zuchongzhi Road, Zhangjiang, Shanghai 201203, China; Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Nr. 19A Yuquan Road, Peking 100049, China.
² Labor für Immunopharmakologie, Staatliches Schlüssellabor für Arzneimittelforschung, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften, 555 Zuchongzhi Road, Zhangjiang, Shanghai 201203, China.
³ Labor für Immunologie und Virologie, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China.
⁴ Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Nr. 19A Yuquan Road, Peking 100049, China; Labor für Entzündungshemmung, Shanghai Institut für Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften, Shanghai, China.
⁵ Labor für Immunopharmakologie, Staatliches Schlüssellabor für Arzneimittelforschung, Shanghai Institut für Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften, 555 Zuchongzhi Road, Zhangjiang, Shanghai 201203, China; Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Nr. 19A Yuquan Road, Peking 100049, China. Elektronische Adresse: heshijun@simm.ac.cn.
⁶ Labor für Immunopharmakologie, Staatliches Schlüssellabor für Arzneimittelforschung, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften, 555 Zuchongzhi Road, Zhangjiang, Shanghai 201203, China; Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Nr. 19A Yuquan Road, Peking 100049, China; Labor für Immunologie und Virologie, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China. Elektronische Adresse: jpzuo@simm.ac.cn.

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Abstrakt

Psoriasis ist die häufigste entzündliche Hauterkrankung und betrifft 1-3% der Weltbevölkerung. Wir haben zuvor berichtet, dass die topische Anwendung von Methyl-4- (adenin-9-yl) -2-hydroxybutanoat (DZ2002), einem reversiblen S-Adenosyl-l-homocysteinhydrolase (SAHH) -Hemmer, eine praktikable Behandlung bei Psoriasis-Hautentzündungen bei Mäusen ist. In einer aktuellen Studie haben wir die Mechanismen von DZ2002 auf Keratinozyten-Dysfunktion und Hautinfiltration, die wichtigsten pathogenen Ereignisse bei Psoriasis, weiter untersucht. Wir führten eine genomweite DNA-Methylierungsanalyse in Hautgewebe von Imiquimod (IMQ) -induzierten psoriatischen und normalen Mäusen durch und zeigten, dass die topische Verabreichung von DZ2002 das aberrante DNA-Methylierungsmuster in der Epidermis und Dermis der psoriatischen Hautläsion direkt korrigierte. Insbesondere regulierte DZ2002 die DNA-Methylierung von GATA3- und LCN2-Promotoren unterschiedlich, wodurch die Keratinozyten-Differenzierung aufrechterhalten und die entzündliche Infiltration in psoriatischer Haut verringert wurde. In-vitro-Studien mit TNF- & agr; / IFN- & ggr; -ausgelöstem HaCaT zeigten, dass die DZ2002-Behandlung eine beeinträchtigte Keratinozytendifferenzierung durch GATA3-Verstärkung korrigierte und die Chemokinexpression verringerte, indem die LCN2-Produktion unter entzündlicher Stimulation verringert wurde. Chemotaxis-Assays, die an dHL-60-Zellen durchgeführt wurden, bestätigten, dass die Unterdrückung der LCN2-Expression durch DZ2002 von einer Herunterregulierung von CXCR1 und CXCR2 begleitet war und zur Hemmung der CXCL8-gesteuerten Migration von Neutrophilen beitrug. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die therapeutischen Vorteile von DZ2002 durch die unterschiedliche Regulierung der DNA-Methylierung von GATA3- und LCN2-Promotoren bei psoriatischen Hautläsionen erzielt werden, die das pathogene Zusammenspiel zwischen Keratinozyten und infiltrierenden Immunzellen effizient unterbrechen, so die Differenzierung epidermaler Keratinozyten aufrechterhalten und die dermale Immuninfiltration bei psoriatischer Haut verhindern .

Schlüsselwörter:

DNA-Methylierung; DZ2002; Entzündliche Infiltration; Keratinozyten; Schuppenflechte.

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