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Ein aktiver niedermolekularer Modulator M351-0056, der auf das neuartige Immun-Checkpoint-Protein VISTA abzielt

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: pubmed: psoriasis

Hintergrund und Zweck:

Der V-Domänen-Immunglobulin-Suppressor der T-Zell-Aktivierung (VISTA) ist ein neuartiges Immun-Checkpoint-Molekül, das zur B7-Familie gehört und ein breites Spektrum von Immunantworten reguliert. Für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder Entzündungen sind jedoch niedermolekulare Modulatoren, die auf VISTA abzielen, noch unbekannt.

Experimenteller Ansatz:

Hier entwickeln wir eine Homologiemodellierung für die VISTA-3D-Struktur und ein anschließendes virtuelles Screening auf VISTA-Treffer-Liganden für kleine Moleküle. Die Visualisierung der Bindungshaltungen angedockter Liganden mit Protein VISTA zeigt, dass die Verbindung M351-0056 auf VISTA abzielt. Die Bewertung der biologischen Aktivitäten der Verbindung M351-0056 gegen VISTA wurde in vitro und in vivo untersucht.

Wichtigste Ergebnisse:

Das KD. Der Wert von M351-0056 für humanes VISTA-ECD betrug 12,60 ± 3,84 uM nach MST. M351-0056 verringerte die Zytokinsekretion aus PBMCs oder menschlichem CD4+ T-Zellen und unterdrückte die Proliferation von PBMCs sowie verstärkte die Expression von Foxp3+ T-Zellen. Der Mechanismus der Modulation von VISTA durch M351-0056 erfolgte möglicherweise über den JAK2-STAT2-Weg. Die tägliche Verabreichung von M351-0056 verbesserte die Imiquimod-induzierte Psoriasis-ähnliche Dermatitis. Das mRNA- und Proteinexpressionsniveau von entzündlichen Zytokinen in psoriatischen Läsionen wurde nach Behandlung mit M351-0056 verbessert.

Schlussfolgerung und Implikationen:

Die Verbindung M351-0056 hat eine hohe VISTA-Affinität und kann die VISTA-Immunfunktion in vitro und in vivo modulieren. Unser Befund liefert eine Leitverbindung zur therapeutischen Verbesserung von VISTA-vermittelten Pfaden, um die Behandlung bei Autoimmunerkrankungen oder Entzündungen zu fördern.

Schlüsselwörter:

M351-0056; VISTA; Modulator; Psoriasis-ähnliche Dermatitis.

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