Entdeckung eines neuartigen RORγ-Antagonisten mit hautbeschränkter Exposition zur topischen Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis

Der klinische Erfolg von IL-17 / IL-23-Pathway-Biologika zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis legt nahe, dass das Targeting von RORγt, einem Hauptregulator für die Proliferation und Funktion von Th17-Zellen, eine wirksame Alternative sein könnte. Orale ROR & ggr; -Antagonisten (VTP43742, TAK828) mit hoher systemischer Exposition zeigten jedoch Toxizität in klinischen Studien der Phase I / II und beendeten die Entwicklung. Um die potenziellen Sicherheitsbedenken auszuräumen, ist die Identifizierung von Verbindungen mit hautbeschränkter Exposition, die für die topische Anwendung geeignet sind, von großem Interesse. Die systematische Untersuchung der Strukturaktivitätsbeziehung und die Optimierung mehrerer Parameter führten zur Entdeckung eines neuen RORγ-Antagonisten (SHR168442) mit den gewünschten Eigenschaften für ein topisches Arzneimittel. Es unterdrückte die Transkription des IL-17-Gens und führte zu einer Verringerung der IL-17-Zytokinsekretion. Es zeigte eine hohe Exposition in der Haut, aber eine niedrige im Plasma. Die topische Anwendung von SHR168442 in Vaseline zeigte eine ausgezeichnete Wirksamkeit in den Mausmodellen mit Imiquimod-induzierter und IL-23-induzierter Psoriasis-ähnlicher Hautentzündung und korrelierte mit der Reduktion der Zytokine des Th17-Signalwegs, IL-6, TNFα und IL-17A. Diese Arbeit zeigte, dass eine eingeschränkte Hautexposition des ROR & ggr; -Antagonisten eine neue topische Behandlungsoption als gezielte Therapeutika für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Psoriasis darstellen und zur Behandlung anderer lokal zugänglicher entzündlicher Erkrankungen geeignet sein kann.

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: psoriasis

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