Funktionsverlust TGFBR2-Variante als beitragender Faktor bei generalisierter pustulöser Psoriasis und bei Erwachsenen einsetzender Immunschwäche

Hintergrund:

Die generalisierte pustulöse Psoriasis (GPP; MIM 614204) ist eine seltene multisystemische autoinflammatorische Erkrankung, die durch Episoden von akutem generalisiertem Erythem und Schuppung gekennzeichnet ist, die sich mit der Ausbreitung zahlreicher steriler Pusteln entwickeln. Das im Erwachsenenalter auftretende Immunschwächesyndrom (AOID) mit Anti-Interferon-γ-Autoantikörpern ist eine Immunschwächekrankheit, die mit einer störenden IFN-γ-Signalübertragung einhergeht.

Methoden:

Klinische Untersuchung und Sequenzierung des gesamten Exoms (WES) wurden an 32 Patienten mit pustulösem Psoriasis-Phänotyp und 21 Patienten mit AOID mit pustulöser Hautreaktion durchgeführt. Es wurden histopathologische und immunhistochemische Studien durchgeführt.

Ergebnisse:

WES identifizierte vier thailändische Patienten mit ähnlichen pustulösen Phänotypen – zwei mit der Diagnose GPP und die anderen beiden mit AOID –, bei denen festgestellt wurde, dass sie die gleiche seltene TGFBR2-Frameshift-Mutation c.458del tragen; p.Lys153SerfsTer35, von dem vorhergesagt wird, dass es zu einem deutlichen Verlust des funktionellen TGFBR2-Proteins führt. Die untersuchten immunhistochemischen Substanzen zeigten eine Überexpression von IL1B, IL6, IL17, IL23, IFNG und KRT17, einem Kennzeichen von Psoriasis-Hautläsionen. Eine abnormale TGFB1-Expression wurde in der pustulösen Hautläsion eines AOID-Patienten beobachtet, was darauf hindeutet, dass eine Störung der TGFβ-Signalübertragung mit der Hyperproliferation der psoriatischen Epidermis assoziiert ist.

Schlussfolgerungen:

Diese Studie impliziert eine störende TGFBR2-vermittelte Signalübertragung über eine gemeinsame verkürzte Variante, c.458del; p.Lys153SerfsTer35, als „prädisponierender Risikofaktor“ für GPP und AOID.