Lichtempfindlichkeit von Avapritinib: Pharmakovigilanz-Analyse

Einführung

Menschen sind seit Millionen von Jahren UV-Licht ausgesetzt. Diese Exposition hat positive Auswirkungen auf die Erhöhung des Vitamin-D-Spiegels und unter anderem auf die Behandlung von Psoriasis, Vitiligo, atopischer Dermatitis und Sklerodermie []. Dasselbe UV-Licht kann jedoch das Risiko von Hautkrebs, grauem Star und altersbedingter Makuladegeneration erhöhen. Es wurde festgestellt, dass bestimmte Medikamente die Empfindlichkeit der Haut gegenüber Sonnenlicht erhöhen. Diese Medikamente werden als sonnensensibilisierende Medikamente eingestuft und können zu einer arzneimittelinduzierten Lichtempfindlichkeit führen. Arzneimittelinduzierte Lichtempfindlichkeit kann sich als Erythem zeigen und zu Blasen, Blasen und starken Schmerzen führen. Zu wissen, welche Medikamente zu einer arzneimittelinduzierten Lichtempfindlichkeit führen können, ist von größter Bedeutung, damit Ärzte Patienten angemessen zum Sonnenschutz beraten und das Hautkrebsrisiko verringern können.

Es wurde berichtet, dass bestimmte Proteinkinase-Inhibitoren wie Vemurafenib, Vandetanib und Imatinib Lichtempfindlichkeit verursachen [,]. Avapritinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der im Januar 2020 zugelassen wurde und zur Behandlung von systemischer Mastozytose und inoperablem oder metastasiertem gastrointestinalem Stromatumor eingesetzt wird. Da Avapritinib erst seit so kurzer Zeit auf dem Markt ist, werden immer noch Nebenwirkungen entdeckt, die dem Medikament zugeschrieben werden. Im Jahr 2021 gab die Food and Drug Administration (FDA) eine Warnung heraus, dass sie die Notwendigkeit regulatorischer Maßnahmen in Bezug auf das potenzielle Signal der Lichtempfindlichkeit von Avapritinib prüft []. Das Ziel dieser Analyse war es festzustellen, ob ein statistisch signifikantes Signal zwischen Avapritinib und Lichtempfindlichkeit in der realen Bevölkerung besteht.

Methoden

Berichte über unerwünschte Ereignisse aus dem Adverse Event Reporting System (FAERS) der FDA [] vom 1. Januar 2020 bis 31. Dezember 2021 heruntergeladen wurden. Die Berichte wurden nach denen mit dem Medikament Avapritinib und dem MedDRA gefiltert [] Begriff Lichtempfindlichkeitsreaktion. Die Berichte wurden weiter auf die mit Avapritinib als verdächtigem Medikament gefiltert und doppelte Fälle wurden entfernt. Es wurde eine Disproportionalitätsanalyse durchgeführt, um festzustellen, ob ein signifikantes Signal zwischen dem Medikament und dem unerwünschten Ereignis von Interesse besteht. Die statistische Analyse wurde in SAS durchgeführt [] Version 9 (SAS-Institut). Eine Literaturrecherche mit PubMed [] wurde durchgeführt, um Fallberichte über Avapritinib-induzierte Lichtempfindlichkeit zu identifizieren.

Ergebnisse

Insgesamt 13 Berichte über unerwünschte Ereignisse mit Avapritinib als Medikament und Lichtempfindlichkeit als Reaktion wurden in FAERS identifiziert, wobei der früheste Bericht im Mai 2020 und der letzte im November 2021 gemeldet wurde. Die häufigsten berichteten Ereignisse waren Ödeme, verstärkter Tränenfluss, Müdigkeit, Hautausschlag, Bauchbeschwerden und Durchfall. Avapritinib war in allen 13 Berichten das verdächtige Medikament, und bei 12 der 13 Patienten war Avapritinib das einzige Medikament, das aufgeführt war. In dem anderen Fallbericht nahm der Patient zusätzlich zu Avapritinib Insulin glargin, Insulin aspart, Ondansetron, Diphenhydramin, Loratadin, Loperamid, Bisacodyl und Tramadol ein. Alle 13 Berichte stammen aus den Vereinigten Staaten. Darüber hinaus führte das unerwünschte Ereignis in 5 Fällen zum Tod, einem lebensbedrohlichen Zustand, Krankenhausaufenthalt, Behinderung, angeborenen Anomalien oder anderen schwerwiegenden Zuständen. Die Fallberichte spezifizieren jedoch nicht die Ursache der oben genannten schwerwiegenden Erkrankungen. Es kann mit Lichtempfindlichkeit, der zugrunde liegenden Erkrankung, wegen der der Patient behandelt wurde, oder einer anderen unbekannten Ursache zusammenhängen. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 60 Jahre mit einer Spanne von 31 bis 80 Jahren. Insgesamt 11 Patienten waren Männer, die restlichen 2 Frauen. Die Indikation für die Anwendung von Avapritinib war bei 9 der Patienten ein gastrointestinaler Stromatumor und bei den restlichen 5 Patienten eine systemische Mastozytose (). Die Disproportionalitätsanalyse ergab eine Proportional Reporting Ratio (PRR) von 11,0, χ²=107, Odds Ratio (ROR) von 11,0 und die untere Grenze eines 95 %-KI der Informationskomponente (IC₀₂₅) von 2.1.

Das Signal zwischen Avapritinib und Lichtempfindlichkeit war statistisch signifikant, basierend auf jedem der folgenden drei Kriterien:

1. PRR ≥ 2, Chi-Quadrat ≥ 4 und Anzahl der Ereignisse ≥ 3 []
2. ROR>1 []
3. IC₀₂₅>0 []

Diskussion

Die Literaturrecherche ergab 1 Fallbericht über Avapritinib-induzierte Lichtempfindlichkeit []. Diese Patientin war eine 56-jährige Frau, die wegen eines gastrointestinalen Stromatumors im Stadium IV mit Avapritinib behandelt wurde. Sie stellte sich mit einem Ausschlag vor, der zunächst als Sonnenbrand erschien und sich zur Entwicklung von Blasen und Schmerzen entwickelte. Die Histopathologie identifizierte ein Hautödem, gemischte entzündliche Infiltrate, seltene dyskeratotische Keratinozyten und eine follikuläre Grenzfläche. Als der Hautausschlag zum ersten Mal auftrat, war der Patient 5 Monate lang täglich mit 300 mg Avapritinib behandelt worden. Bei dem Patienten wurde eine Avapritinib-induzierte Lichtempfindlichkeit diagnostiziert. Avapritinib wurde dauerhaft abgesetzt und mit Besserung des Hautausschlags mit 0,1 % Triamcinolon-Creme begonnen. Darüber hinaus wurden nichtklinische Befunde zur Phototoxizität bei der Anwendung von Avapritinib in In-vitro-Maus-Fibroblasten und In-vivo-Rattenstudien gefunden []. Die Europäische Arzneimittel-Agentur listet eine Warnung vor Lichtempfindlichkeit mit Avapritinib und eine 1,1-prozentige Häufigkeit von Lichtempfindlichkeit während klinischer Studien auf [].

Die Pathophysiologie hinter der Lichtempfindlichkeit von Avapritinib wurde nicht vollständig aufgeklärt, kann aber einen ähnlichen Mechanismus wie die kutanen Toxizitäten anderer Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib aufweisen. Zum Beispiel hemmt Imatinib die Aktivität des c-KIT-Gens, was zu Hypopigmentierung und reduziertem Schutz vor UV-Exposition führt []. In ähnlicher Weise ist Avapritinib auch ein starker Inhibitor des KIT-Gens []. Weitere Studien sind erforderlich, um die Pathophysiologie zu identifizieren, die dieser möglichen Reaktion zugrunde liegt.

FAERS liefert ein passives Pharmakovigilanz-Risikosignal und weist selbst keine kausalen Zusammenhänge auf. Das unerwünschte Ereignis kann eine Folge des Medikaments, der Grunderkrankung oder einer Kombination aus beidem sein. Kausalitätsbewertungen von Einzelfällen, regelmäßige Gesamtbewertungen verfügbarer klinischer Sicherheitsdaten und gut konzipierte randomisierte kontrollierte klinische Studien sind erforderlich, um das Sicherheitssignal zu validieren und einen Zusammenhang zwischen einem unerwünschten Ereignis und einem Medikament zu ermitteln []. Außerdem wird nicht jedes unerwünschte Ereignis der FDA gemeldet, und daher kann die Häufigkeit des unerwünschten Ereignisses nicht berechnet werden. Darüber hinaus wird in FAERS nicht die Zeit bis zum Auftreten des unerwünschten Ereignisses ab Beginn des Arzneimittels angegeben. Wenn es eine lange Latenzzeit bis zur Entwicklung des unerwünschten Ereignisses gibt, ist es wahrscheinlicher, dass der Nutzen des Arzneimittels das Risiko überwiegt. FAERS hat jedoch Vorteile bei der Identifizierung von Signalen in einer großen und vielfältigen Patientengruppe in der realen Welt, die in den frühen klinischen Studien nicht immer identifiziert werden [,].

Zwischen der Anwendung von Avapritinib und Lichtempfindlichkeit wurde ein statistisch signifikantes Signal gefunden. Von diesen Berichten über unerwünschte Ereignisse von Avapritinib und Lichtempfindlichkeit betrafen 85 % (n = 11) der Berichte männliche Patienten und 15 % (n = 2) weibliche Patienten. Weitere Studien sind erforderlich, um zu beurteilen, ob das Disproportionalitätssignal zwischen Avapritinib und Lichtempfindlichkeit einen kausalen Zusammenhang darstellt. Ärzte sollten bei der Verschreibung von Avapritinib an Patienten weiterhin Nutzen und Risiken abwägen.