Hintergrund:
Erforschung der Assoziationen der genetisch vermittelten TYK2-Hemmung mit einem breiten Spektrum von Krankheitsergebnissen und Biomarkern, um therapeutische Umnutzungsmöglichkeiten, Nebenwirkungen und Biomarker der Wirksamkeit zu identifizieren.
Methoden:
Die Funktionsverlust-Mißense-Variante rs34536443 im TYK2-Gen wurde als genetisches Instrument verwendet, um die Wirkung der TYK2-Hemmung darzustellen. In der UK Biobank (N = 339.197) wurde eine phänomenweite Mendelsche Randomisierungsstudie (MR) durchgeführt, um die Assoziationen einer genetisch geproxierten TYK2-Hemmung mit 1473 Krankheitsausgängen zu untersuchen. Identifizierte Assoziationen wurden auf Replikation in FinnGen untersucht (N = 260.405). Wir führten außerdem gewebespezifische Genexpressions-MR, Kolokalisationsanalysen und MR mit 247 Blutbiomarkern durch. Eine systematische Überprüfung randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) zu TYK2-Inhibitoren wurde durchgeführt, um die genetischen Beweise zu ergänzen.
Ergebnisse:
PheWAS-MR stellte fest, dass eine genetisch vermittelte TYK2-Hemmung mit einem geringeren Risiko für eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen verbunden war. Die Assoziationen mit Hypothyreose und Psoriasis wurden in der MR-Analyse der gewebespezifischen TYK2-Genexpression bestätigt und die Assoziationen mit systemischem Lupus erythematodes, Psoriasis und rheumatoider Arthritis wurden in der Kolokalisationsanalyse beobachtet. Es gab nominelle Assoziationen der genetisch bedingten TYK2-Hemmung mit einem erhöhten Risiko für Prostata- und Brustkrebs, jedoch nicht in gewebespezifischer Expressions-MR oder Kolokalisationsanalysen. 37 Blut-Biomarker waren mit der TYK2-Funktionsverlust-Mutation assoziiert. Nachweise aus RCTs bestätigten die Wirksamkeit von TYK2-Inhibitoren bei Plaque-Psoriasis und berichteten über mehrere Nebenwirkungen.
Deutung:
Diese Studie unterstützt den TYK2-Inhibitor als potenzielle Behandlung von Psoriasis und mehreren anderen Autoimmunerkrankungen. Eine erhöhte Pharmakovigilanz ist in Bezug auf mögliche Nebenwirkungen gerechtfertigt.
Finanzierung:
Keiner.
Schlüsselwörter:
Autoimmunerkrankung; Kolokalisierung; Medikamentenentwicklung; Mendelsche Randomisierung; TYK2.
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