Moleküle | Kostenloser Volltext | Vielversprechende Strategien bei der Behandlung von Psoriasis auf pflanzlicher Basis – Aktualisierung von In-vitro-, In-vivo- und klinischen Studienstudien

Stickoxid-Synthasen (NOS) sind eine Gruppe von Enzymen, die die Synthese von NO katalysieren. Im menschlichen Körper können wir drei Isoformen von NOS erkennen: eNOS – endotheliale NOS, nNOS – neuronale NOS und iNOS – induzierbare NOS. Es ist auch möglich, NOS nach der Art der Expression und der Abhängigkeit ihrer Aktivität von Calciumionen zu unterteilen. eNOS und nNOS sind konstitutiv, dh sie sind ständig in der Zelle vorhanden und zeigen die Verbindung zu Calciumionen, während die iNOS-Synthese induzierbar ist und diese Isoform nicht Ca ist²⁺ abhängig [40,41].

Bei Psoriasis wird iNOS im Vergleich zu gesunden Hautzellen von verschiedenen Zelltypen, einschließlich Keratinozyten, übermäßig synthetisiert. Aufgrund der Erzeugung von oxidativem Stress durch diese Isoform wird iNOS als einer der Faktoren in der Pathogenese dieser Krankheit angezeigt [42]. In seiner aktiven Form ist NOS ein Homodimer, dessen Substrate NADPH, O sind₂und l-Arginin, während Cofaktoren Flavinmononukleotid (FMN), Calmodulin, Tetrahydrobiopterin (BH4) und Flavinadenindinukleotid (FAD) umfassen. Zunächst werden molekularer Sauerstoff und NADPH zur Hydroxylierung verwendet l-Arginin zu Nω-Hydroxy-l-Arginin. Im zweiten Schritt katalysiert NOS die Oxidation von Nω-Hydroxy-l-Arginin zu l-Citrullin und NO [43,44].

Bei physiologischen Konzentrationen hat NO regulierende Funktionen, aber wenn seine Konzentration erhöht wird und Sauerstoff vorhanden ist, werden reaktive Stickstoffspezies (RNS) gebildet. Stickoxid kann mit Superoxid reagieren, was zur Bildung von ONOO führt⁻ein hochreaktives Oxidationsmittel, das zahlreiche Stoffwechselveränderungen verursacht [42,43].

Oxidativer Stress tritt auf, wenn das Verhältnis zwischen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und Antioxidantien ROS begünstigt, was zu einer Beeinträchtigung der Redoxsignalisierung und -regulation sowie zu mehreren molekularen Anomalien führt [45,46]. Studien zeigen, dass oxidativer Stress, der durch verschiedene ROS-Spiegel induziert wird, DNA-Modifikationen, Lipidperoxidation und die Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen verursacht. ROS beeinflussen als Second Messenger zelluläre Signalwege, vor allem proinflammatorische Signalwege, und die Expression einer Vielzahl von Genen [47,48]. Zellschäden werden hauptsächlich durch hohe ROS-Spiegel verursacht, während ihre niedrigen Spiegel eine wichtige Rolle bei physiologischen zellulären Prozessen spielen [49].

Eine erhöhte Produktion von ROS, reaktiven Stickstoffspezies (RNS) und eine verringerte Konzentration von Antioxidantien sind einige der wichtigsten Ursachen für die Pathogenese mehrerer Krankheiten, einschließlich Psoriasis [50,51,52]. Der menschliche Körper kann oxidative Stressfaktoren neutralisieren, noch bevor sie sich negativ auf die Zellen auswirken. In der Haut vorkommende Enzyme wie Superoxiddismutase (SOD), Katalase (CAT) und Glutathionperoxidase (GPx), die für die Senkung des ROS-Spiegels verantwortlich sind, spielen eine Schlüsselrolle im Abwehrprozess der Antioxidantien [53,54]. Hervorzuheben ist auch die Bedeutung von nicht-enzymatischen Antioxidantien, zu denen Vitamin E, C und Glutathion (GSH) gehören [55]. Die Konzentrationen von SOD, CAT und GPx im Verlauf der Psoriasis können in verschiedenen Zellen und Geweben variieren, aber die Konzentrationen von Vitamin E (α-Tocopherol) und GSH zeigen einen Abwärtstrend [56,57]. Während schwerer oxidativer Stress den Zelltod verursacht, haben neuere Forschungen gezeigt, dass leichter oxidativer Stress bei der Pathogenese der Psoriasis wichtiger ist als schwerer oxidativer Stress [51]. Studien zufolge besteht eine positive Korrelation zwischen oxidativen Stressmarkern und dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) und eine negative zwischen antioxidativen Markern und PASI. Diese Studien weisen darauf hin, dass Faktoren wie oxidativer Gesamtstress (TOS), Plasma- oder Serum-Malondialdehyd (MDA) als nützliche Biomarker für Psoriasis dienen könnten [54,55,58,59,60].

Bei Psoriasis löst oxidativer Stress die Aktivierung mehrerer Signalwege aus, die durch TNFα induziert werden, hauptsächlich Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer von aktivierten B-Zellen (NF-κB), die Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK) und das Janus-Kinase-Signal Wandler und Aktivator der Transkription JAK-STAT-Wege. Dies führt zur Aktivierung von Th-Zellen (hauptsächlich Th1 und Th17), der Freisetzung von entzündlichen Zytokinen, Zellproliferation, Differenzierung, aber auch zum Tod von Keratinozyten und Fibroblasten, Eindringen von Immunzellen in die Haut und Veränderungen der Angiogenese durch Lipidperoxidation [47,50,61,62,63].

Der Prozess der Lipidperoxidation führt zu einem erhöhten cGMP-Spiegel und einer niedrigeren cAMP-Aktivität, was eine übermäßige epidermale Proliferation verursacht. Patienten mit Psoriasis haben auch eine beträchtliche Konzentration einer oxidierten Fraktion von LDL (ox-LDL) und eine hohe Aktivität von Phospholipase A2 (PLA2) [64,65]. Darüber hinaus erhöhen ROS das zytosolische Ca²⁺ Ebenen durch Wechselwirkung mit ihnen, was zur Störung von Differenzierungs- und Proliferationsprozessen führt und auch zum Zelltod führen kann [66].

Die erhöhte Anzahl myeloider dendritischer Zellen (mDCs) bei Psoriasis kann den immunpathologischen Prozess antreiben, indem sie IL-8 und TNFα freisetzt und die T-Zell-Proliferation als Reaktion auf oxidativen Stress fördert [67,68,69]. Oxidative Bedingungen unterstützen auch die Entwicklung von Th1-Zellen. Folglich werden in psoriatischen Hautläsionen höhere Konzentrationen der Zytokine IFN-c und IL-2 vom Th1-Typ exprimiert [70,71]. Darüber hinaus induziert ROS die Freisetzung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) aus vielen Zelltypen und ist somit ein entscheidender Faktor bei der Angiogenese bei Psoriasis [72,73]. Die Migration von Leukozyten durch die Psoriasis-Haut kann ebenfalls durch diesen Faktor angetrieben werden und den Entzündungsprozess verstärken [74,75].

ROS aktivieren auch Untergruppen von MAPKs: die extrazellulären signalregulierten Kinasen (ERKs), die c-Jun-N-terminalen Kinasen (JNKs) und die p38-MAPKs [76]. Die Daten zeigen, dass diese Serin-Threonin-Proteinkinasen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Psoriasis spielen [77,78,79]. ROS kann die NF-κB-Signalgebung je nach Situation sowohl aktivieren als auch hemmen. Es wurde nachgewiesen, dass sowohl aktives, phosphoryliertes NF-κB als auch ROS bei Psoriasis signifikant erhöht sind, was ROS zu einem aktivierenden Faktor für NF-κB macht und zur Pathogenese dieser entzündlichen Erkrankung beiträgt [80]. ROS kann auch den JAK/STAT-Weg in menschlichen Lymphozyten aktivieren, was darauf hindeutet, dass oxidativer Stress eine Rolle bei der Entwicklung von Psoriasis spielen kann, indem er den JAK/STAT-Weg aktiviert [81].