Neuartige Therapien bei Plaque-Psoriasis: Ein Überblick über Tyrosinkinase-2-Inhibitoren

Plaque-Psoriasis ist eine systemische immunvermittelte Erkrankung, die von Interleukin-17-produzierenden Zellen unter der Regulation von Interleukin-23 angetrieben wird. Die Interleukin-23-Signalübertragung wird durch die intrazelluläre Kinase Tyrosinkinase 2, ein Mitglied der Janus-Kinase-Familie, vermittelt. Tyrosinkinase 2 ist ein potenzielles Ziel für orale niedermolekulare Therapien zur Behandlung von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis. Eine Reihe von Tyrosinkinase-2-Inhibitoren befinden sich in der Entwicklung oder sind für die Behandlung von Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis zugelassen. Deucravacitinib, ein oraler, selektiver, allosterischer Tyrosinkinase-2-Hemmer, ist von der US Food and Drug Administration als First-in-Class-Behandlung für Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zugelassen, die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie sind, und ist von der Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PDMA) in Japan für Patienten mit Plaque-Psoriasis, generalisierter pustulöser Psoriasis und erythrodermischer Psoriasis zugelassen, die auf herkömmliche Therapien unzureichend angesprochen haben. Deucravacitinib bindet selektiv auf allosterische Weise an die einzigartige regulatorische Pseudokinase-Domäne der Tyrosinkinase 2 und verhindert so eine Konformationsänderung in der katalytischen Domäne, die für die ATP-Substratbindung erforderlich ist, wodurch die Tyrosinkinase 2 effektiv in einem inaktiven Zustand gehalten wird. Zwei weitere Tyrosinkinase-2-Inhibitoren in einem späteren Stadium der klinischen Entwicklung, Brepocitinib (PF-06700841) und Ropsacitinib (PF-06826647), sind orthosterische Inhibitoren, die auf die hochkonservierte katalytische Domäne abzielen. Diese selektive allosterische Tyrosinkinase-2-Hemmung könnte das verbesserte Sicherheitsprofil von Deucravacitinib im Vergleich zu orthosterischen Januskinase- und Tyrosinkinase-2-Inhibitoren erklären. Zwei Phase-3-Psoriasis-Studien zeigten, dass Deucravacitinib wirksam war und nicht mit Sicherheitsbedenken verbunden war, die für Januskinase-Inhibitoren charakteristisch sind, daher die neue Klassenbezeichnung (TYK2-Inhibitor) durch die Gesundheitsbehörden in den USA und Japan. Allosterische Tyrosinkinase-2-Inhibitoren stellen eine vielversprechende neue Klasse von Molekülen zur Behandlung von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis dar, und längerfristige Studien werden ihren Platz in der Therapie etablieren.