Neue Verbindung zielt auf Enzym im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen, schweres COVID-19

Wenn der Körper einen Krankheitserreger wie Bakterien oder Viren entdeckt, reagiert er auf das Immunsystem, um diesen Eindringling zu bekämpfen. Bei einigen Menschen reagiert das Immunsystem überreagiert, was zu einer überaktiven Immunantwort führt, die dazu führt, dass sich der Körper selbst verletzt, was sich in einigen Fällen als tödlich erweisen kann.

Jetzt haben Wissenschaftler der Nanyang Technological University, Singapur (NTU Singapore) eine Verbindung entwickelt, die dazu beitragen kann, diese Überaktivierung zu reduzieren, ohne die gesamte Immunantwort des Körpers zu beeinträchtigen.

Ein überaktives Immunsystem führt zu vielen Autoimmunerkrankungen – wenn das Immunsystem fälschlicherweise gesundes Gewebe angreift – wie rheumatoider Arthritis und Typ-1-Diabetes. In jüngerer Zeit wurde es auch mit schweren COVID-19-Infektionen in Verbindung gebracht, bei denen die Signalproteine ​​des Immunsystems auf gefährliche Werte ansteigen und die körpereigenen Zellen schädigen.

Diese vom NTU-Forschungsteam entwickelte Verbindung namens ASO-1 zielt auf Tyrosinkinase 2 (TYK2) ab, ein Mitglied der Janus Kinase (JAK) -Familie von Enzymen, die eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der körpereigenen Immunantwort spielen. Eine kürzlich von der University of Edinburgh durchgeführte und in der führenden Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Studie ergab, dass hohe TYK2-Werte mit schwerem COVID-19 in Verbindung gebracht wurden.

Durch Laborexperimente mit menschlichen Zellen, die in einer Schale gezüchtet wurden, stellten die NTU-Wissenschaftler fest, dass ASO-1 die TYK2-Spiegel über einen längeren Zeitraum wirksam senkte und Immunsignalwege inhibierte, die mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wurden.

Dies weist auf das Potenzial der ASO-1-Verbindung hin, die die Grundlage für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen bildet, sagte das Team unter der Leitung von Professor Phan Anh Tuan von der School of Physical and Mathematical Sciences (SPMS) der NTU Singapore.

Professor Phan, der auch Interimsdirektor des NTU-Instituts für Strukturbiologie ist, sagte: „Humangenetische Studien haben gezeigt, dass die Deaktivierung von TYK2 Schutz gegen ein breites Spektrum von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Lupus und Typ 1 bieten könnte Diabetes.“

Dr. Lim Kah Wai, leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter der NTU und Co-Hauptautor der Studie, fügte hinzu: „Mit der in Großbritannien veröffentlichten Studie über kritisch kranke COVID-19-Patienten, die in Nature veröffentlicht wurde und eine hohe TYK2-Expression mit schwerem COVID-19, ASO-1, in Verbindung bringt könnte ein therapeutisches Mittel sein, das es wert ist, weiter untersucht zu werden. Wir planen, weitere vorklinische Arbeiten durchzuführen, um sein therapeutisches Potenzial zu validieren. “

Die Ergebnisse wurden im Februar in der Fachzeitschrift veröffentlicht ImmunoHorizons, eine Veröffentlichung der American Association of Immunologists, und das Forschungsteam haben ein Patent für die von ihnen entworfene Verbindung angemeldet.

Targeting von genetischem Material, das zur TYK2-Produktion führt

Eine Reihe von Medikamenten, die Entzündungen aufgrund einer überaktiven Immunantwort reduzieren, zielen auf die vier Proteine ​​der Janus-Kinase (JAK) -Familie ab: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2.

Vor kurzem hat sich TYK2 als bevorzugtes Ziel der Forscher herausgestellt. Da die Strukturen der vier Mitglieder sehr ähnlich sind, ist es wichtig, selektiv auf TYK2 abzuzielen, um unerwünschte Nebenwirkungen zu begrenzen.

Die vom NTU-Forschungsteam entwickelte ASO-1-Verbindung ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO). ASOs sind eine Art von RNA-Therapeutika – sie zielen auf die Messenger-RNA (mRNA) ab, die genetische Anweisungen enthält, die Zellen „lesen“, um Proteine ​​herzustellen. ASO-1 soll an TYK2-mRNA binden und so verhindern, dass Zellen TYK2-Protein produzieren.

Das Forscherteam führte Laborexperimente an menschlichen Zellkulturen durch und stellte fest, dass ASO-1 für TYK2 hochwirksam und selektiv ist, ohne dass es gegen die anderen JAK-Proteine ​​wirkt. Dr. Lim stellte fest, dass diese hohe Wirksamkeit von ASO-1 mit der von jüngsten ASO-Medikamentenkandidaten konkurriert, die in klinische Studien vorgedrungen sind oder für die klinische Anwendung zugelassen wurden.

Das NTU-Team entdeckte ASO-1 aus über 200 potenziell wirksamen ASOs, die auf der Grundlage ihrer internen Expertise in Bezug auf Nukleinsäuren entwickelt wurden.

Das Team hat eine integrierte Plattform eingerichtet, die das Design, die Synthese und die zellulären Tests von RNA-Therapeutika umfasst. TYK2 gehört zu einer Reihe von therapeutischen Zielen für die Immunologie und Krebstherapie, die im Mittelpunkt des Teams stehen.

Die NTU-Forscher planen, mit mehreren akademischen Mitarbeitern zusammenzuarbeiten, um ASO-1 in Tiermodellen zu testen, und sind offen für industrielle Zusammenarbeit bei der Entwicklung der ASO-1-Verbindung für den klinischen Einsatz.

###

Hinweis für die Redaktion:

Artikel ‚Potenter und selektiver Abbau von Tyrosinkinase 2 durch Antisense-Oligonukleotide‘, veröffentlicht in ImmunoHorizons, Februar 2021, 5: 70-80.

doi.org/10.4049/immunohorizons.2000108

Medienkontakt:

Foo Jie Ying

Manager, Büro für Unternehmenskommunikation

Technische Universität von Nanyang

E-Mail: jieying@ntu.edu.sg

Über die Nanyang Technological University, Singapur

Die Nanyang Technological University in Singapur (NTU Singapore) ist eine forschungsintensive öffentliche Universität und hat 33.000 Studenten und Doktoranden in den Ingenieur-, Wirtschafts-, Wissenschafts-, Geistes-, Kunst- und Sozialwissenschaften sowie an den Graduiertenkollegs. Es hat auch eine medizinische Fakultät, die Lee Kong Chian School of Medicine, die gemeinsam mit dem Imperial College London gegründet wurde.

Die NTU beherbergt auch autonome Institute von Weltklasse – das National Institute of Education, die S Rajaratnam School of International Studies, das Earth Observatory in Singapur und das Singapore Centre for Environmental Life Sciences Engineering – sowie verschiedene führende Forschungszentren wie das Nanyang Environment & Water Forschungsinstitut (NEWRI) und Energieforschungsinstitut @ NTU (ERI @ N).

NTU wurde von QS zu den besten Universitäten der Welt gezählt und ist seit sieben Jahren auch die beste junge Universität der Welt. Der Hauptcampus der Universität wird häufig unter den 15 schönsten Universitätscampus der Welt aufgeführt und verfügt über 57 Green Mark-zertifizierte (entspricht LEED-zertifizierte) Gebäude, von denen 95% mit Green Mark Platinum zertifiziert sind. Neben dem Hauptcampus verfügt die NTU auch über einen Campus in Novena, Singapurs Gesundheitsviertel.

Im Rahmen der Vision des NTU Smart Campus nutzt die Universität die Kraft digitaler Technologie und technologiebasierter Lösungen, um bessere Lern- und Lebenserfahrungen, die Entdeckung neuen Wissens und die Nachhaltigkeit von Ressourcen zu unterstützen.

Weitere Informationen finden Sie unter http: // www.ntu.edu.sg.

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: EurekAlert! – Breaking News

Schreibe einen Kommentar