Abstrakt
Hintergrund
Es besteht weiterhin ein ungedeckter Bedarf an oralen Medikamenten, die sicher und wirksam für die Langzeitbehandlung chronisch entzündlicher Hauterkrankungen (CISD) sind. Die Hemmung der Phosphodiesterase 4 (PDE4) kann ein breites Spektrum entzündungsfördernder Zytokine modulieren, die eine wichtige Rolle bei der CISD-Pathogenese spielen. Orismilast ist ein PDE4-Hemmer der zweiten Generation, der sich in der klinischen Entwicklung für die CISD-Behandlung befindet.
Ziele
Das Ziel dieser Studie war es, die enzymatische PDE4-Aktivität und die entzündungshemmenden Wirkungen von Orismilast zu untersuchen in-vitro, ex-vivo, und in vivo.
Methoden
Die enzymatische PDE1-11-Aktivität von Orismilast wurde getestet in-vitro unter Verwendung einer einzelnen Konzentration von 308 nM Orismilast. Die PDE4-Selektivität und inhibitorische Potenz wurde weiter in einem radiometrischen Assay untersucht. Orismilast wurde an menschlichem Vollblut und menschlichen peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) getestet, um die Auswirkungen auf seine Zytokinsekretion und sein Inhibitionsprofil zu bestimmen Ex-vivo. Orismilast wurde in einem Mausmodell einer chronischen Oxazolon-induzierten Ohrhautentzündung oral verabreicht. Die Ohrdicke, ein Entzündungsmarker, und entzündliche Zytokine wurden analysiert.
Ergebnisse
Orismilast hemmte selektiv PDE4 und zeigte eine starke Hemmung von Spleißvarianten der Subtypen PDE4B und PDE4D in-vitro. Orismilast hemmte die Vollblut- und PBMC-Produktion von Tumornekrosefaktor α (TNFα) und die Sekretion von T-Helfer (Th)1 (TNFα und IFNγ), Th17 (IL-22 und IL-23) und Th2 (IL-4). , IL-5 und IL-13) verwandte Cytokine in PBMC. In vivo, Orismilast-Dosen von 10 mg/kg und 30 mg/kg reduzierten signifikant die Ohrdicke und die Entzündungsmarker (jeweils p < 0,0001).
Fazit
Orismilast zeigte in mehreren präklinischen Modellen eine selektive und starke PDE4-Hemmung und eine entzündungshemmende Breitbandaktivität. Die Ergebnisse der Studie unterstützen die klinische Entwicklung von oralem Orismilast als neuartige Behandlungsoption für CISD, einschließlich Psoriasis, atopischer Dermatitis und Hidradenitis suppurativa.
Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel aus dem „Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology“. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier.
