Polymorphismen in GNMT und DNMT3b sind mit dem Behandlungsergebnis von Methotrexat bei Plaque-Psoriasis verbunden


. 2021 Mar 10; 138: 111456.

doi: 10.1016 / j.biopha.2021.111456.

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Jasna Grželj et al.

Biomed Pharmacother.


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Abstrakt

Methotrexat wird zur Erstbehandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis eingesetzt. Trotz der ausgeprägten Variabilität der Behandlungsergebnisse werden derzeit keine pharmakogenetischen Marker für das personalisierte Therapiemanagement verwendet. In dieser retrospektiven Studie untersuchten wir die Auswirkungen der genetischen Veranlagung auf die Wirksamkeit und Toxizität von niedrig dosiertem Methotrexat in einer Kohorte von 137 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis. Wir haben 16 Polymorphismen in Genen für Enzyme genotypisiert, die am Folat-Methionin-Weg und am Methotrexat-Transport beteiligt sind, und ihre Assoziation mit der Wirksamkeit und Toxizität der Behandlung unter Verwendung von Klassifizierungs- und Regressionsbaumanalyse und logistischer Regression analysiert. Der am stärksten ausgeprägte Effekt, der in dieser Studie beobachtet wurde, war für GNMT rs10948059, das als Risikofaktor für eine unzureichende Wirksamkeit identifiziert wurde, die zum Abbruch der Behandlung führte. Patienten mit mindestens einem varianten Allel hatten im Vergleich zu Patienten mit Wildtyp-Genotyp ein ~ 7-fach erhöhtes Risiko für ein Versagen der Behandlung, wie aus der Klassifizierungs- und Regressionsbaumanalyse und der logistischen Regression (Odds Ratio) hervorgeht [OR]6,94; p = 0,0004). Ein weiterer Risikofaktor, der mit unzureichenden Behandlungsreaktionen verbunden war, war DNMT3b rs2424913, bei dem Patienten mit mindestens einem varianten Allel im Vergleich zu Patienten mit dem Wildtyp-Genotyp ein 4-fach erhöhtes Risiko für ein Versagen der Behandlung hatten (OR, 4,10; p = 0,005). Mithilfe der Klassifizierungs- und Regressionsbaumanalyse zeigen wir, dass DNMT3b rs2424913 bei Patienten mit dem varianten GNMT-Genotyp eine ausgeprägtere Rolle spielt, und schlagen daher eine Interaktion zwischen diesen beiden Genen vor. Weiterhin zeigen wir, dass Patienten mit dem Allel der BHMT-Variante rs3733890 ein erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität hatten (OR, 3,17; p = 0,022), was der Hauptgrund für das Absetzen von Methotrexat ist. Wir zeigen auch, dass Varianten in den Genen für Methotrexattransporter OATP1B1 (rs2306283 / rs4149056 SLCO1B1-Haplotypen) und ABCC2 (rs717620) mit einem erhöhten Risiko eines Behandlungsversagens verbunden sind. Die identifizierten Assoziationen wurden bisher nicht gemeldet. Diese Daten legen nahe, dass Polymorphismen in Genen für Enzyme des Methionin-Zyklus (die das Zellmethylierungspotential beeinflussen) eine signifikante Rolle bei den Behandlungsreaktionen auf Methotrexat bei Patienten mit Psoriasis spielen könnten. Weitere Studien sind erforderlich, um das Potenzial der identifizierten pharmakogenetischen Marker zu validieren.

Schlüsselwörter:

Arzneimittelantwort; Hepatotoxizität; Methionin-Zyklus; Methotrexat; Pharmakogenetik; Schuppenflechte.

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