Protein-Protein-Interaktions- und In-silico-Mutagenese-Studien zu IL17A und seinem Peptid-Inhibitor

Protein-Protein-Wechselwirkungen von Interleukin-17 (IL17) spielen eine wichtige Rolle bei Autoimmun- und Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose und Psoriasis. Wirksame Therapeutika für diese Krankheiten könnten entwickelt werden, indem diese Wechselwirkungen durch Biologika, Peptidinhibitoren und niedermolekulare Inhibitoren blockiert oder moduliert werden. Im Gegensatz zu Biologika sind Peptidinhibitoren kostengünstig und oral erhältlich. Auch Peptidinhibitoren benötigen keine Bindungsfurche wie bei kleinen Molekülen. Daher wird die Kristallstruktur von IL17A im Komplex mit einem hochaffinen Peptidinhibitor (HAP) (1-IHVTIPADLWDWIN-14) untersucht, um Hotspots zu finden, die seine Wirksamkeit verbessern könnten. Eine In-silico-Mutagenese-Strategie wurde mit FoldX PSSM implementiert, um nach Positionen zu scannen, die gegenüber Aminosäuresubstitution tolerant sind. Drei Positionen T4, A7 und N14 zeigten eine verbesserte Stabilität, wenn sie mit ‚F/M/Y‘, ‚P‘ bzw. ‚F/M/Y‘ mutiert wurden. Ein Satz von 31 mutierten Peptiden wird durch Kombinationen dieser toleranten Mutationen unter Verwendung der Build-Modell-Anwendung von FoldX entworfen. Bindungsaffinität und Wechselwirkungen von 31 Peptiden werden durch Protein-Peptid-Docking und Berechnungen der freien Bindungsenergie bestimmt. Zwei Peptide, nämlich P1 („1-IHVTIPPDLWDWIJa-14„) und P2 („1-IHVMIPPDLWDWIF-14„) zeigten im Vergleich zu HAP eine bessere Bindungsaffinität zur IL17A-Dimerisierungsstelle. Interaktionen von P1, P2 und HAP werden auch durch 100-ns-Moleküldynamiksimulationen mit GROMACS v5.0 analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass das P2-Peptid im Vergleich zu HAP und P1 wahrscheinlich eine bessere Wirksamkeit bietet. Daher kann das P2-Peptid synthetisiert werden, um orale Therapien für Autoimmun- und Entzündungskrankheiten mit weiteren experimentellen Bewertungen zu entwickeln.

Zusatzinformationen:

Die Online-Version enthält ergänzendes Material, das unter 10.1007/s13205-021-02856-y verfügbar ist.

Schlüsselwörter:

IL17; In-silico-Arzneimitteldesign; Molekulardynamiksimulationen; Inhibitordesign auf Peptidbasis; Protein-Peptid-Docking; Protein-Protein-Interaktion.

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: psoriasis

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