QSAR-assistiertes MMPA zur Erweiterung des Raums für die chemische Umwandlung zur Optimierung von Blei

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doi: 10.1093 / bib / bbaa374.

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Zugehörigkeiten

¹ Abteilung für Pharmazie, Xiangya Krankenhaus, Central South University, Changsha 410008, Hunan, VR China.
² Xiangya School of Pharmaceutical Sciences, Zentrale Süduniversität, Changsha 410013, Hunan, VR China.
³ Klinik für Dermatologie, Hunan Engineering Research Center für Hautgesundheit und Hautkrankheiten, Hunan Key Laboratory für Hautkrebs und Psoriasis, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, Hunan, VR China.
⁴ Institut zur Förderung der translationalen Medizin bei Knochen- und Gelenkerkrankungen, School of Chinese Medicine, Baptistenuniversität Hongkong, Sonderverwaltungszone Hongkong 999077, P. R. China.
⁵ Hangzhou Institut für innovative Medizin, Hochschule für Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Zhejiang, Hangzhou 310058, Zhejiang, VR China.

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Li Fu et al.

Kurze Bioinform.

2021.

doi: 10.1093 / bib / bbaa374.

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Zugehörigkeiten

¹ Abteilung für Pharmazie, Xiangya Krankenhaus, Central South University, Changsha 410008, Hunan, VR China.
² Xiangya School of Pharmaceutical Sciences, Zentrale Süduniversität, Changsha 410013, Hunan, VR China.
³ Klinik für Dermatologie, Hunan Engineering Research Center für Hautgesundheit und Hautkrankheiten, Hunan Key Laboratory für Hautkrebs und Psoriasis, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, Hunan, VR China.
⁴ Institut zur Förderung der translationalen Medizin bei Knochen- und Gelenkerkrankungen, School of Chinese Medicine, Baptistenuniversität Hongkong, Sonderverwaltungszone Hongkong 999077, P. R. China.
⁵ Hangzhou Institut für innovative Medizin, Hochschule für Pharmazeutische Wissenschaften, Zhejiang Universität, Hangzhou 310058, Zhejiang, VR China.

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Abstrakt

Die Matched Molecular Pair Analysis (MMPA) hat sich zu einem leistungsstarken Werkzeug zur automatischen und systematischen Identifizierung von Transformationen der medizinischen Chemie aus Datensätzen von Verbindungen / Eigenschaften entwickelt. Die genaue Bestimmung von MMP-Transformationen (Matched Molecular Pair) hängt jedoch weitgehend von der Größe und Qualität der vorhandenen experimentellen Daten ab. Das Fehlen qualitativ hochwertiger experimenteller Daten behindert die Gewinnung effektiverer medizinisch-chemischer Kenntnisse erheblich. Hier entwickelten wir eine neue Strategie namens QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) -assistiertes MMPA, um die Anzahl der chemischen Transformationen zu erhöhen, und verwendeten den logD7.4-Eigenschaftsendpunkt als Beispiel, um die Zuverlässigkeit der neuen Methode zu demonstrieren. Zunächst wurde ein zuverlässiges logD7.4-Konsensvorhersagemodell erstellt und dessen Anwendbarkeitsbereich streng bewertet. Durch Anwendung des zuverlässigen logD7.4-Vorhersagemodells auf das Screening von zwei chemischen Datenbanken erhielten wir qualitativ hochwertigere logD7.4-Daten, indem wir einen strengen Schwellenwert für die Anwendbarkeitsdomäne definierten. Dann wurde MMPA an den vorhergesagten Daten und experimentellen Daten durchgeführt, um mehr chemische Regeln abzuleiten. Um die Zuverlässigkeit der chemischen Regeln zu validieren, haben wir die Größe und Richtung der Eigenschaftsänderungen der vorhergesagten Regeln mit denen der gemessenen Regeln verglichen. Anschließend verglichen wir die neuartigen chemischen Regeln, die durch unseren vorgeschlagenen Ansatz generiert wurden, mit den veröffentlichten chemischen Regeln und stellten fest, dass das Ausmaß und die Richtung der Eigenschaftsänderungen konsistent waren, was darauf hinweist, dass der vorgeschlagene QSAR-unterstützte MMPA-Ansatz das Potenzial hat, die Sammlung zu bereichern von Regeltypen oder identifizieren sogar völlig neuartige Regeln. Schließlich fanden wir heraus, dass die Anzahl der aus den experimentellen Daten abgeleiteten MMP-Regeln durch die vorhergesagten Daten verstärkt werden kann, was für uns hilfreich ist, um die medizinischen chemischen Regeln in der lokalen chemischen Umgebung zu analysieren. Zusammenfassend könnte der vorgeschlagene QSAR-unterstützte MMPA-Ansatz als vielversprechende Strategie zur Erweiterung des chemischen Transformationsraums für die Bleioptimierung angesehen werden, insbesondere wenn nicht genügend experimentelle Daten MMPA unterstützen können.

Schlüsselwörter:

MMPA; QSAR; Lead-Optimierung; maschinelles Lernen; medizinisch-chemische Regeln.

QSAR-assistiertes MMPA zur Erweiterung des Raums für die chemische Umwandlung zur Optimierung von Blei

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