Selbstorganisierende Nanofasern verhindern Entzündungsschäden

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BILD: Die Grafik zeigt das Peptid-Nanofaser-tragende Komplementprotein C3dg (blau) und Schlüsselkomponenten des TNF-Proteins, einschließlich B-Zell-Epitope (grün) und T-Zell-Epitope (lila) Mehr

Bildnachweis: Chelsea Fries, Duke University

Biomedizinische Ingenieure an der Duke University haben ein selbstorganisierendes Nanomaterial entwickelt, das durch die Aktivierung von Schlüsselzellen im Immunsystem dazu beitragen kann, Schäden durch entzündliche Erkrankungen zu begrenzen. In Mausmodellen für Psoriasis wurde gezeigt, dass das auf Nanofasern basierende Medikament schädliche Entzündungen genauso wirksam lindert wie eine Goldstandardtherapie.

Eines der Kennzeichen entzündlicher Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Psoriasis ist die Überproduktion von Signalproteinen, sogenannten Zytokinen, die Entzündungen verursachen. Eines der bedeutendsten entzündlichen Zytokine ist ein Protein namens TNF. Gegenwärtig besteht die beste Behandlung für diese Krankheiten in der Verwendung von hergestellten Antikörpern, sogenannten monoklonalen Antikörpern, die darauf abzielen, TNF zu bekämpfen und zu zerstören und Entzündungen zu reduzieren.

Obwohl monoklonale Antikörper eine bessere Behandlung von entzündlichen Erkrankungen ermöglicht haben, ist die Therapie nicht ohne Nachteile, einschließlich hoher Kosten und der Notwendigkeit, dass Patienten sich regelmäßig selbst injizieren. Am wichtigsten ist, dass die Medikamente auch eine ungleichmäßige Wirksamkeit aufweisen, da sie manchmal überhaupt nicht wirken oder schließlich nicht mehr wirken, wenn der Körper lernt, Antikörper herzustellen, die das hergestellte Medikament zerstören können.

Um diese Probleme zu umgehen, haben Forscher untersucht, wie Immuntherapien dem Immunsystem beibringen können, wie man eigene therapeutische Antikörper erzeugt, die Entzündungen spezifisch begrenzen können.

„Wir suchen im Wesentlichen nach Möglichkeiten, mithilfe von Nanomaterialien das körpereigene Immunsystem zu einer Fabrik für entzündungshemmende Antikörper zu machen“, sagte Joel Collier, Professor für biomedizinische Technik an der Duke University. „Wenn diese Therapien erfolgreich sind, benötigen die Patienten weniger Dosen der Therapie, was idealerweise die Compliance und Toleranz der Patienten verbessern würde. Dies wäre eine völlig neue Art der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.“

In ihrer neuen Zeitung, die online in der erschien Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften Am 5. April beschreiben Collier und Kelly Hainline, ein Doktorand im Collier-Labor, wie sich neuartige Nanomaterialien zu langen Nanofasern zusammensetzen können, die ein spezielles Protein namens C3dg enthalten. Diese Fasern waren dann in der Lage, B-Zellen des Immunsystems zu aktivieren, um Antikörper zu erzeugen.

„C3dg ist ein Protein, das Sie normalerweise in Ihrem Körper finden würden“, sagte Hainline. „Das Protein hilft dem angeborenen Immunsystem und dem adaptiven Immunsystem bei der Kommunikation, sodass es bestimmte weiße Blutkörperchen und Antikörper aktivieren kann, um beschädigte Zellen zu beseitigen und Antigene zu zerstören.“

Aufgrund der Fähigkeit des Proteins, eine Schnittstelle zwischen verschiedenen Zellen im Immunsystem herzustellen und die Bildung von Antikörpern zu aktivieren, ohne Entzündungen zu verursachen, haben Forscher untersucht, wie C3dg als Impfstoff-Adjuvans verwendet werden kann, bei dem es sich um ein Protein handelt, das die Immunantwort auf verstärken kann ein gewünschtes Ziel oder Pathogen.

In ihrem neuen Nanomaterial konnten Hainline und Collier diese Idee auf die Probe stellen, indem sie Schlüsselfragmente des C3dg-Proteins mit TNF-Komponenten zu Nanofasern verwebten. Das C3dg-Protein würde die B-Zellen dazu veranlassen, Antikörper zu bilden, während die TNF-Komponenten eine Blaupause dessen liefern würden, was die Antikörper suchen und zerstören müssen.

„Als Kelly das C3dg-Protein und wichtige Teile von TNF zu diesen Nanofasern zusammensetzte, stellte sie fest, dass es eine starke B-Zell-Reaktion gab, was bedeutet, dass eine erhöhte Produktion von Antikörpern gegen TNF auftrat“, sagte Collier. „In Standard-Mausmodellen für Entzündungen erfahren Mäuse eine Temperaturänderung, bei der ihre Innentemperatur sinkt. Als Kelly jedoch ihre C3dg-Nanofasern ablieferte, war dies äußerst schützend und die Mäuse zeigten keine Entzündungsreaktion.“

Als das Team sein Nanomaterial im Psoriasis-Mausmodell testete, stellte es fest, dass die C3dg tragenden Nanofasern genauso wirksam waren wie eine monoklonale Antikörpertherapie. Und weil C3dg normalerweise im Körper vorkommt, wurde es nicht durch Anti-Arzneimittel-Antikörper aus dem System gespült.

Nach der Untersuchung des Psoriasis-Modells machte das Team eine überraschende Entdeckung: C3dg stimulierte nicht nur die Antikörperproduktion in den B-Zellen, sondern beeinflusste auch die Reaktion von T-Zellen.

„Wir haben beobachtet, dass Nanofasern, die nur die C3dg-Komponenten ohne die TNF-Komponenten enthielten, immer noch einen therapeutischen Nutzen für unsere Modelle zeigten, was überraschend war. Ich denke jedoch, dass die bedeutendste Entdeckung darin bestand, eine vorteilhafte T-Zell-Reaktion zu sehen, die von einem Protein aktiviert wurde, das Sie aktiviert haben würde natürlich in Ihrem Körper finden „, sagte Hainline. „Diese Art von Reaktion wurde bereits bei anderen Proteinen beobachtet, aber wir haben keine Berichte von Personen gesehen, die diese Reaktion mit C3dg verwenden.“

Für die nächsten Schritte hofft das Team, die Mechanismen hinter dieser vorteilhaften T-Zell-Aktivierung weiter zu erforschen. Sie werden auch zusätzliche Experimente durchführen, um die Reaktion auf ähnliche Nanomaterialien in Modellen für rheumatoide Arthritis zu untersuchen.

„Wir lernen immer noch über diese T-Zell-Reaktion und versuchen zu verstehen, wie sie involviert ist“, sagte Collier. „Letztendlich würden wir gerne sehen, ob C3dg als universelle Komponente in mehreren verschiedenen Therapien gegen Entzündungen eingesetzt werden kann, insbesondere wenn wir die TNF-Segmente mit einem anderen Ziel austauschen können. Diese Arbeit zeigt deutlich, dass C3dg-Nanomaterialien eine weitere Entwicklung erfordern als Immuntherapien. „

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Diese Forschung wurde von den National Institutes of Health (NIBIB 5R01EB009701) und der Duke University, einem NIH Training Grant (T32GM008555), dem NSF Graduate Research Fellowship Program (DGE-1644868) und dem North Carolina Biotechnology Center (2017-IDG-1018) finanziert )

ZITAT: „Modulare Komplement-Baugruppen zur Linderung entzündlicher Zustände“, Kelly Hainline, Lucas Shores, Nicole Votaw, Zachary Bernstein, Sean Kelly, Chelsea Fries, Marisha Madhira, Caslin Gilroy, Ashutosh Chilkoti, Joel Collier. Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften, 5. April 2021. DOI 10.1073 / pnas.2018627118

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