Abstrakt
Hintergrund
Der Serinstoffwechsel ist für die Tumoronkogenese und Immunantworten von entscheidender Bedeutung. S-Adenosylmethionin (SAM), ein Methyldonor, wird typischerweise aus dem Serin-gesteuerten Ein-Kohlenstoff-Metabolismus gewonnen. Die Beteiligung des Serinstoffwechsels an psoriatischen Hautentzündungen bleibt jedoch unklar.
Ziele
Es sollte der Zusammenhang zwischen Serinstoffwechsel und psoriatischer Hautentzündung untersucht werden.
Methoden
Klinische Proben wurden von Patienten mit Psoriasis gesammelt und die Expression von Serinbiosyntheseenzymen bewertet. Die menschliche Keratinozyten-Zelllinie HaCaT wurde mit Small Interfering RNA (siRNA) des Schlüsselenzyms transfiziert oder mit Inhibitoren behandelt. RNA-Sequenzierungs- und DNA-Methylierungstests wurden durchgeführt, um die Mechanismen aufzuklären, die der durch den Serinstoffwechsel regulierten psoriatischen Keratinozytenentzündung zugrunde liegen. Ein Imiquimod (IMQ)-induziertes Psoriasis-Mausmodell wurde etabliert, um die Wirkung der SAM-Verabreichung auf psoriatische Hautentzündungen zu bestimmen.
Ergebnisse
Die Expression von Enzymen des Serinsynthesewegs, einschließlich des ersten geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms in der Serinbiosynthese, der Phosphoglyceratdehydrogenase (PHGDH), war in den epidermalen Läsionen von Patienten mit Psoriasis im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen herunterreguliert. Die Unterdrückung von PHGDH in Keratinozyten förderte die Produktion proinflammatorischer Zytokine und die Anreicherung psoriatischer Signalwege, einschließlich des Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Signalwegs, des Interleukin (IL)-17-Signalwegs und des NF-κB-Signalwegs. Insbesondere förderte die PHGDH-Hemmung deutlich die Sekretion von IL-6 in Keratinozyten mit oder ohne Stimulation durch IL-17A, IL-22, IL-1α, Oncostatin M und TNF-α (Mischung). Mechanistisch gesehen steigerte die PHGDH-Hemmung die Expression von IL-6, indem sie die SAM-abhängige DNA-Methylierung am Promotor hemmte und die Bindung des Myozyten-Enhancer-Faktors 2A erhöhte. Darüber hinaus erhöhte die PHGDH-Hemmung die Sekretion von IL-6, indem sie die Aktivierung von NF-κB über die SAM-Hemmung erhöhte. Die SAM-Behandlung linderte wirksam IMQ-induzierte Psoriasis-ähnliche Hautentzündungen bei Mäusen.
Schlussfolgerungen
Unsere Studie zeigte die entscheidende Rolle von PHGDH bei der Bekämpfung psoriatischer Hautentzündungen und deutete darauf hin, dass die gezielte Behandlung des Serinstoffwechsels eine neuartige Therapiestrategie zur Behandlung von Psoriasis darstellen könnte.
Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel aus dem „Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology“. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier.
