Supplementierung mit Vitamin D und marinen Omega-3-Fettsäuren und Auftreten von Autoimmunkrankheiten: Randomisierte kontrollierte Studie VITAL

Zusammenfassung

Ziel Untersuchung der Frage, ob Vitamin D und langkettige Omega-3-Fettsäuren aus dem Meer das Risiko für Autoimmunerkrankungen verringern.

Design Vitamin-D- und Omega-3-Studie (VITAL), eine landesweite, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einem zwei-mal-zweifaktoriellen Design.

Setting Landesweit in den Vereinigten Staaten.

Teilnehmer 25 871 Teilnehmer, bestehend aus 12 786 Männern ≥50 Jahre und 13 085 Frauen ≥55 Jahre bei Studieneinschluss.

Interventionen Vitamin D (2000 IE/Tag) oder entsprechendes Placebo und Omega-3-Fettsäuren (1000 mg/Tag) oder entsprechendes Placebo. Die Teilnehmer berichteten selbst über alle Autoimmunkrankheiten, die von der Erstuntersuchung bis zu einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,3 Jahren auftraten; diese Krankheiten wurden durch eine umfassende Überprüfung der Krankenakten bestätigt. Mit Hilfe von Cox-Proportional-Hazard-Modellen wurden die Auswirkungen von Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren auf das Auftreten von Autoimmunerkrankungen untersucht.

Hauptergebnisse Der primäre Endpunkt waren alle in der Krankenakte bestätigten Autoimmunerkrankungen: rheumatoide Arthritis, Polymyalgia rheumatica, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, Psoriasis und alle anderen.

Ergebnisse 25 871 Teilnehmer wurden eingeschlossen und im Median 5,3 Jahre lang beobachtet. 18 046 bezeichneten sich selbst als Weiße, 5106 als Schwarze und 2152 als Angehörige anderer Rassen und ethnischer Gruppen. Das Durchschnittsalter betrug 67,1 Jahre. In der Vitamin-D-Gruppe hatten 123 Teilnehmer in der Behandlungsgruppe und 155 in der Placebogruppe eine bestätigte Autoimmunerkrankung (Hazard Ratio 0,78, 95% Konfidenzintervall 0,61 bis 0,99, P=0,05). In der Omega-3-Fettsäuren-Gruppe hatten 130 Teilnehmer in der Behandlungsgruppe und 148 in der Placebogruppe eine bestätigte Autoimmunerkrankung (0,85, 0,67 bis 1,08, P=0,19). Im Vergleich zum Referenzarm (Vitamin-D-Placebo und Omega-3-Fettsäuren-Placebo; 88 mit bestätigter Autoimmunerkrankung) hatten 63 Teilnehmer, die Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren erhielten (0,69, 0,49 bis 0,96), 60, die nur Vitamin D erhielten (0,68, 0,48 bis 0,94), und 67, die nur Omega-3-Fettsäuren erhielten (0,74, 0,54 bis 1,03), eine bestätigte Autoimmunerkrankung.

Schlussfolgerungen Eine fünfjährige Vitamin-D-Supplementierung mit oder ohne Omega-3-Fettsäuren verringerte die Autoimmunerkrankungen um 22 %, während eine Omega-3-Fettsäure-Supplementierung mit oder ohne Vitamin D die Autoimmunerkrankungsrate um 15 % verringerte (statistisch nicht signifikant). Beide Behandlungsarme zeigten größere Auswirkungen als der Referenzarm (Vitamin-D-Placebo und Omega-3-Fettsäure-Placebo).

Einleitung

Autoimmunkrankheiten, die durch eine entzündliche Autoimmunreaktion auf das eigene Gewebe gekennzeichnet sind, sind die dritthäufigste Ursache für Morbidität in den Industrieländern und eine der häufigsten Todesursachen bei Frauen.12 Autoimmunkrankheiten sind chronische Erkrankungen, deren Prävalenz mit dem Alter zunimmt und die aufgrund des Mangels an wirksamen Behandlungen eine große gesellschaftliche und wirtschaftliche Belastung darstellen.34

Vitamin D und aus dem Meer gewonnene, langkettige Omega-3-Fettsäuren sind zwei Nahrungsergänzungsmittel, die als potenzielle Mittel zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten untersucht wurden. In vitro reguliert die lipidlösliche aktive Form von Vitamin D (1,25-Hydroxyvitamin D) Gene, die an Entzündungen und erworbenen und angeborenen Immunreaktionen beteiligt sind.5 Tiermodelle für Autoimmunerkrankungen haben gezeigt, dass Vitamin D vorteilhaft ist, weil es die Entwicklung oder das Fortschreiten der Krankheit hemmt,5678 aber Beobachtungsstudien haben widersprüchliche Ergebnisse gezeigt9101112; kleine Studien zur Vitamin-D-Supplementierung bei Menschen mit einer etablierten Autoimmunerkrankung haben hauptsächlich enttäuschende Ergebnisse gezeigt.1314 Ob eine Vitamin-D-Supplementierung den Ausbruch einer Autoimmunerkrankung verhindern kann, ist noch unbekannt und wurde nicht in klinischen Studien getestet. Randomisierte, kontrollierte Studien bei Menschen mit prävalenter rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes15 und Psoriasis16 haben ebenfalls Verbesserungen der Ergebnisse durch Omega-3-Fettsäuren gezeigt, aber nur wenige Studien haben Omega-3-Fettsäuren in der Prävention von Autoimmunerkrankungen untersucht. In einer dänischen Beobachtungsstudie wurde eine 49%ige Verringerung des Risikos für rheumatoide Arthritis pro 30 g mehr täglichem Verzehr von fettem Fisch (≥8 g Fett/100 g Fisch) festgestellt.17 Es gibt jedoch keine randomisierten kontrollierten Studien, die die Aufnahme von Omega-3-Fettsäuren und das Risiko von Autoimmunerkrankungen untersuchen.

Wir berichten über die Auswirkungen einer Supplementierung mit Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren auf das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (einschließlich rheumatoider Arthritis, Polymyalgia rheumatica, autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen und Schuppenflechte) im Rahmen der groß angelegten Vitamin-D- und Omega-3-Studie (VITAL) über einen Zeitraum von etwa fünf Jahren mit randomisiertem Follow-up. Wir untersuchten, ob sich die Auswirkungen je nach Alter, Geschlecht, Rasse, Body-Mass-Index und Ausgangskonzentrationen von Vitamin D oder je nach Eicosapentaensäure plus Docosahexaensäure oder Fischverzehr unterschieden.

Methoden

Versuchsplanung und -beaufsichtigung

Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit zwei mal zwei Faktoren wurde durchgeführt, um den Nutzen und die Risiken von Vitamin D (Cholecalciferol; 2000 IE/Tag) und marinen Omega-3-Fettsäuren (1 g/Tag als Fischölkapsel mit 460 mg Eicosapentaensäure und 380 mg Docosahexaensäure) bei der Prävention von Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei 25 871 Teilnehmern (Männer im Alter von ≥50 Jahren; Frauen im Alter von ≥55 Jahren; NCT 01169259) zu untersuchen. Das Auftreten von Autoimmunerkrankungen war ein vorab festgelegter Endpunkt einer finanzierten Zusatzstudie, die vor der Rekrutierung der Studie begonnen wurde (NCT01351805). Das Studienprotokoll, die Überwachung und das CONSORT-Diagramm (Consolidated Standards of Reporting Trials; ergänzende Abbildung 1), die in dieser Studie eingehalten wurden, sind bereits veröffentlicht worden.18 Mit dieser Studie sollte die Vitamin-D-Supplementierung nicht an einer Bevölkerung mit Vitamin-D-Mangel untersucht werden, sondern an Teilnehmern, die für die Vitamin-D-Werte in anderen großen Studien und in der allgemeinen älteren Bevölkerung in den Vereinigten Staaten repräsentativ sind.

Die teilnahmeberechtigten Teilnehmer, die in den gesamten USA rekrutiert wurden, mussten die Vitamin-D-Zufuhr aus externen Quellen auf höchstens 800 IE/Tag beschränken und auf die Einnahme von Fischölpräparaten verzichten. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns waren Personen mit einer Vorgeschichte von Nierenversagen oder Dialyse, Zirrhose, Hyperkalzämie, Krebs (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs), Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder anderen schweren Erkrankungen von der Teilnahme ausgeschlossen. Insgesamt 25 871 Personen stimmten der Teilnahme zu; 5106 waren schwarz und 2152 gehörten anderen rassischen und ethnischen Gruppen (nicht weiß) an. Diese Teilnehmer schlossen eine dreimonatige Placebo-Phase erfolgreich ab und wurden in Achterblöcken nach Geschlecht, Rasse und fünfjährigem Alter in Behandlungs- (Vitamin D, n=12 927; Omega-3-Fettsäuren, n=12 933) oder Placebo-Arme (Vitamin D-Placebo, n=12 944; Omega-3-Fettsäuren-Placebo, n=12 938) randomisiert. Die Randomisierung erfolgte zwischen November 2011 und März 2014, und die Intervention wurde wie vorgesehen nach fünf Jahren randomisierter Zuweisung im Dezember 2017 abgeschlossen.19

In Fragebögen zu Studienbeginn wurden Daten zu klinischen Risikofaktoren und zum Lebensstil erfasst sowie die Einnahme von Vitamin-D-Supplementen und der Verzehr von Fisch und Milchprodukten abgefragt (Anhang 1). Blutproben, die bei Studienbeginn von allen bereitwilligen Teilnehmern (n=16 956) entnommen wurden, wurden auf 25-Hydroxyvitamin D und den Omega-3-Index des Plasmas (Eicosapentaensäure plus Docosahexaensäure als Prozentsatz der Gesamtfettsäuren; Quest Diagnostics, Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie) untersucht. Die Fragebögen wurden sechs Monate und ein Jahr nach der Randomisierung und dann jährlich ausgefüllt. In diesen Fragebögen wurde nach der Einhaltung der Studienergänzung, neuen vom Arzt diagnostizierten Krankheiten, möglichen Nebenwirkungen der Studienmittel und neuen Risikofaktoren für Krebs oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen gefragt. Zusammen mit den Fragebögen wurden den Teilnehmern Kalenderpakete mit (ähnlich aussehenden) Studienkapseln zugesandt. Die Vitamin-D-Pille und das entsprechende Placebo, das Sojabohnenöl enthielt, wurden von Pharmavite LLC (Northridge, Kalifornien, USA) hergestellt. Die Omega-3-Fettsäure-Pille und das entsprechende Placebo, das Olivenöl enthielt, wurden von Pronova BioPharma (Norwegen) hergestellt.

Die Rücklaufquote der Fragebögen lag im Durchschnitt bei 93,1 %, und die Nachverfolgung der Sterblichkeit lag bei über 98 %.20 Die Einhaltung des Studienprogramms (Prozentsatz der Teilnehmer, die mindestens zwei Drittel der Studienkapseln einnahmen) lag im Durchschnitt bei 81 %. Blutproben einer Untergruppe nach einem Jahr ergaben, dass der mittlere 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel (n=1644) in der Vitamin-D-Gruppe um 40 % anstieg (von 29,8 ng/ml bei Studienbeginn auf 41,8 ng/ml nach einem Jahr) und sich in der Placebo-Gruppe nur minimal veränderte; der mittlere Omega-3-Index (n=1583) stieg um 54,7 % (auf 4,1 % nach einem Jahr in der Omega-3-Gruppe) und veränderte sich in der Placebo-Gruppe um weniger als 2 %. Die Studie wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss von Partners‘ HealthCare genehmigt und von einem externen Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss überwacht.

Endpunkte von Autoimmunerkrankungen

Der primäre Endpunkt war die Gesamthäufigkeit der bestätigten Autoimmunerkrankungen. In jährlichen Fragebögen wurde nach neu auftretenden, vom Arzt diagnostizierten rheumatoiden Arthritiden, Polymyalgia rheumatica, autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen, Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen gefragt, wobei Platz für die Angabe aller anderen neu auftretenden Autoimmunerkrankungen vorgesehen war. Teilnehmer, die eine neu aufgetretene Autoimmunerkrankung meldeten, wurden gebeten, eine Freigabe für medizinische Unterlagen zu unterzeichnen. Zwei geschulte Ärzte (darunter ein zertifizierter Rheumatologe, ein Endokrinologe und ein Gastroenterologe), die für die Behandlungszuweisung verblindet waren, überprüften jeden Datensatz und bestätigten oder entkräfteten die Autoimmunerkrankung gemäß den Klassifizierungskriterien, sofern verfügbar. Insbesondere bei Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse führte die unzureichende Dokumentation in den Krankenakten, die häufig aus der ärztlichen Diagnose einer Hashimoto-Thyreoiditis oder eines Morbus Basedow und abnormalen Schilddrüsenfunktionstests ohne bestätigende Untersuchungen bestand, dazu, dass diese Teilnehmer nicht nach unseren strengen Kriterien als erkrankt eingestuft werden konnten. Wir klassifizierten Teilnehmer mit Hinweisen auf eine Autoimmunerkrankung, aber unzureichender Dokumentation für eine sichere Diagnose, als Teilnehmer mit wahrscheinlicher Autoimmunerkrankung; diese Teilnehmer wurden für die sekundären Endpunkte zu denen mit bestätigter Autoimmunerkrankung hinzugefügt.

Das Datum der ersten Symptome, die der Autoimmunerkrankung zugeschrieben wurden, und das Datum der ärztlichen Diagnose wurden in den Krankenakten festgehalten. Eine neu aufgetretene Autoimmunerkrankung wurde nicht bestätigt, wenn die Krankheit vor der Randomisierung diagnostiziert wurde oder die ersten Symptome vor der Randomisierung auftraten. Todesfälle wurden, wie bereits berichtet, durch Überprüfung der Krankenakten und Totenscheine bestätigt.18

Statistische Analysen

Die Analysen basierten auf dem Intention-to-treat-Prinzip. In A-priori-Power-Berechnungen auf der Grundlage des Log-Rank-Tests errechneten wir, dass die Stichprobengröße der Studie eine Power von mindestens 80 % hätte, um eine 30-prozentige Verringerung der Erkrankungsrate unter Verwendung der prognostizierten Inzidenz der validierten zusammengesetzten Autoimmunerkrankung über fünf Jahre zu entdecken. Wir führten t-Tests oder χ2-Tests durch, um die Ausgangscharakteristika der Teilnehmer zu vergleichen, die nach dem Zufallsprinzip der Supplementierung oder dem Placebo zugeteilt wurden. Für unsere primären Analysen verglichen wir die separaten Haupteffekte der Vitamin-D- oder Omega-3-Fettsäure-Supplementierung auf die Häufigkeit von Autoimmunerkrankungen mit Hilfe von Cox-Regressionsmodellen. Zur Berücksichtigung der Randomisierungsschichtung und des Studiendesigns21 bereinigten wir zusätzlich das Alter, das Geschlecht, die selbst angegebene Rasse und die Randomisierung für das andere Supplement. Die Zeit bis zur Diagnose einer neuen bestätigten Autoimmunerkrankung, bis zum Tod oder bis zum Ende der Studie wurde gezählt. Da sich Autoimmunerkrankungen im Laufe der Zeit langsam entwickeln,22 untersuchten wir unser a priori bestehendes Interesse daran, ob sich die Auswirkungen im Laufe der Zeit veränderten, indem wir kumulative Inzidenzdiagramme verwendeten; wir führten auch Modelle durch, die lineare und quadratische Wechselwirkungen mit der Zeit enthielten, und führten Analysen der primären Ergebnisse durch, die Ereignisse ausschlossen, die in den ersten beiden Jahren auftraten. Darüber hinaus haben wir die Hazard Ratio nach Studienjahr bewertet (Zusatztabelle 1).

Um die a priori festgelegten synergistischen Effekte der Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren und Vitamin D zu bewerten, untersuchten wir die kumulativen Inzidenzkurven von vier Gruppen, fügten den Modellen einen Interaktionsterm für die Behandlung mit Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren hinzu und wiederholten die Cox-Modelle mit der Vitamin-D-Placebo/Omega-3-Fettsäure-Placebo-Gruppe als Referenzgruppe im Vergleich zu den drei Interventionsgruppen.

Wir bewerteten die Auswirkungen der Behandlung auf einzelne Krankheitsendpunkte (rheumatoide Arthritis, Polymyalgia rheumatica, autoimmune Schilddrüsenerkrankung und Psoriasis) und fassten alle anderen Autoimmunerkrankungen als zusätzlichen Endpunkt für andere Autoimmunerkrankungen zusammen (ergänzende Tabelle 2). Da Menschen mit einer bestehenden Autoimmunerkrankung ein hohes genetisches Risiko haben, eine neue Autoimmunerkrankung zu entwickeln, schlossen wir für jeden Autoimmunerkrankungs-Endpunkt validierte Berichte über Diagnosen einer anderen Autoimmunerkrankung ein (z. B. wurden Personen mit einer autoimmunen Schilddrüsenerkrankung zu Beginn der Studie auf eine andere Autoimmunerkrankung untersucht). Wir führten Modelle durch, die Interaktionsterme zwischen der Behandlung und der interessierenden Variable enthielten, um zu prüfen, ob die Wirkung der Behandlung auf das Auftreten von Autoimmunerkrankungen je nach Alter, Geschlecht, Rasse, Randomisierung in den anderen Studienarm, Ausgangs-Körpermasseindex, Familienanamnese von Autoimmunerkrankungen, Ausgangs-Blutspiegel von 25-Hydroxyvitamin D oder Vitamin-D-Zufuhr (für den Vitamin-D-Arm) oder Ausgangs-Blutspiegel von Eicosapentaensäure plus Docosahexaensäure (Omega-3-Fettsäure-Arm) variierte. Zusätzlich zu den vordefinierten dichotomisierten Subgruppenanalysen führten wir für die kontinuierlichen Variablen wie Alter und Body-Mass-Index Modelle durch, die lineare und quadratische Interaktionsterme zwischen der Behandlung und der interessierenden Variable enthielten. Um die Sensitivität der Ergebnisse gegenüber unserer strengen Definition der Autoimmunerkrankung zu testen, haben wir Modelle mit allen wahrscheinlichen und definitiven Autoimmunerkrankungen als Endpunkt durchgeführt. In weiteren vorab geplanten Sensitivitätsanalysen wurden Modelle durchgeführt, in denen alle Teilnehmer, die zu Beginn der Studie eine Autoimmunerkrankung angaben, ausgeschlossen wurden. Die Datenanalysen wurden mit SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA) durchgeführt.

Einbeziehung der Patienten und der Öffentlichkeit

Es handelte sich um eine randomisierte, kontrollierte Studie, die dadurch angeregt wurde, dass sich die Ärzte der begrenzten Möglichkeiten zur Behandlung von Patienten mit Autoimmunkrankheiten bewusst waren und die Patienten wirksame Behandlungen wünschten. Die Patienten und die Öffentlichkeit wurden nicht weiter in die Planung oder Durchführung dieser Doppelblindstudie einbezogen.

Ergebnisse

Die Ausgangscharakteristika der 25 871 Teilnehmer waren zwischen Behandlungs- und Placebogruppe ausgeglichen (Tabelle 1; Einzelheiten zur Kohorte finden sich bei Manson und Kollegen20). Einundfünfzig Prozent waren Frauen; das Durchschnittsalter betrug 67,1 Jahre. Die rassisch gemischte Kohorte bestand zu 71 % aus Personen, die sich selbst als nicht-hispanische Weiße bezeichneten, zu 20 % aus Schwarzen und zu 9 % aus anderen rassischen oder ethnischen Gruppen. Insgesamt 4555 Teilnehmer (18 %) gaben vor der Randomisierung mindestens eine Autoimmunerkrankung an. Die Zahl der Todesfälle und der Teilnehmer, die über Nebenwirkungen berichteten, war, wie bereits berichtet, gering.19

Tabelle 1

Merkmale der Teilnehmer an der VITAL-Studie bei Studienbeginn entsprechend der randomisierten Zuordnung zu aktiver Supplementierung (Vitamin D oder Omega-3-Fettsäuren) oder Placebo. Die Daten sind Zahlen (%), sofern nicht anders angegeben.

Primärer Endpunkt

In der Vitamin-D-Gruppe hatten 123 Teilnehmer in der Behandlungsgruppe und 155 in der Placebogruppe eine bestätigte Autoimmunerkrankung (bereinigte Hazard Ratio 0,78, 95% Konfidenzintervall 0,61 bis 0,99, P=0,05; Tabelle 2). In der Omega-3-Fettsäure-Gruppe traten bestätigte Autoimmunerkrankungen bei 130 Teilnehmern in der Behandlungsgruppe und 148 in der Placebogruppe auf (0,85, 0,67 bis 1,08, P=0,19; Tabelle 3). Die kumulative Inzidenz von Autoimmunerkrankungen über die fünf Jahre der Studie war in der Behandlungsgruppe niedriger als in der Placebogruppe in beiden Studienarmen (Abb. 1).

Tabelle 2

Hazard Ratios und 95%-Konfidenzintervalle für primäre und sekundäre Endpunkte nach randomisierter Zuweisung zu Vitamin D oder Placebo

Tabelle 3

Hazard Ratios und 95%-Konfidenzintervalle für primäre und sekundäre Endpunkte nach randomisierter Zuordnung zu Omega-3-Fettsäuren oder Placebo innerhalb der VITAL-Studie in Intention-to-treat-Analysen

Fig 1
Fig 1

Kumulative Inzidenzraten aller Autoimmunkrankheiten in der VITAL-Studie (Vitamin D und Omega-3). Die Gefährdungsquotienten stammen aus Cox-Modellen, die für Alter, Geschlecht, Rasse und Randomisierungsgruppe im gegenüberliegenden Arm der Studie kontrolliert wurden.

Vorgeplante Analysen, die die ersten beiden Jahre der Nachbeobachtung ausschlossen (n=25 499), um die Latenz der Behandlungseffekte zu testen, ergaben eine signifikant niedrigere Inzidenz bestätigter Autoimmunerkrankungen in der Vitamin-D-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (0,61, 0,43 bis 0,86, P=0,005; Tabelle 2); dies wurde in der Omega-3-Gruppe nicht beobachtet (Tabelle 3). Bei der Berechnung der Hazard Ratios für jedes Jahr der Studie (ergänzende Tabelle 1) waren die Hazard Ratios für die Vitamin-D-Behandlung in den letzten drei Jahren durchweg niedriger als in den ersten beiden Jahren der Studie, obwohl die Anzahl der Teilnehmer mit bestätigter Autoimmunerkrankung in einem bestimmten Jahr gering war. Bei der Modellierung eines linearen Zusammenhangs über die fünf Jahre der Studie gab es jedoch keinen eindeutigen statistischen Hinweis darauf, dass die Behandlungseffekte für Vitamin D (P für Interaktion = 0,14) oder Omega-3-Fettsäuren (P für Interaktion = 0,57) je nach Zeit variierten. Die nichtlinearen Auswirkungen der Zeit waren ebenfalls nicht signifikant (P für Interaktion=0,34 für Vitamin D, 0,59 für Omega-3-Fettsäuren).

Sekundäre Analysen

Wir untersuchten die Auswirkungen in den vier Untergruppen des zwei-mal-zwei-faktoriellen Designs dieser Studie. Die kumulative Inzidenz von bestätigten Autoimmunerkrankungen über die fünf Jahre der Studie (Abb. 1) war in allen drei Gruppen, die eine Supplementierung erhielten (Vitamin D und Omega-3-Fettsäure; Vitamin D und Omega-3-Fettsäure-Placebo; Vitamin D-Placebo und Omega-3-Fettsäure), niedriger als in der Gruppe, die Vitamin D-Placebo und Omega-3-Fettsäure-Placebo erhielt (log rank P=0,08). In einem nach Alter, Geschlecht und Rasse bereinigten Cox-Modell mit einem separaten Term für jede Gruppe (Vitamin-D-Placebo und Omega-3-Fettsäure-Placebo als Referenzgruppe) war die Inzidenz bestätigter Autoimmunerkrankungen bei denjenigen, die randomisiert Vitamin D mit Omega-3-Fettsäuren (Hazard Ratio 0,69, 95 % Konfidenzintervall 0,49 bis 0,96) oder ohne Omega-3-Fettsäuren (0,68, 0,48 bis 0,94) erhielten, niedriger als bei denen, die nur Placebo erhielten (Tabelle 4). Für Omega-3-Fettsäuren allein war der Nutzen geringfügig signifikant (0,74, 0,54 bis 1,03). Ein Test der multiplikativen Interaktion zwischen den beiden Behandlungen war statistisch nicht signifikant (P=0,20).

Tabelle 4

Gefährdungsquotienten und 95 %-Konfidenzintervalle für primäre und sekundäre Endpunkte entsprechend der randomisierten Zwei-zu-Zwei-Zuweisung zu Vitamin D, Omega-3-Fettsäuren und Placebo

In den im Voraus geplanten sekundären Analysen der einzelnen Autoimmunerkrankungen waren die Hazard Ratios sowohl für die Vitamin-D- als auch für die Omega-3-Supplementierung bei fast allen Erkrankungen kleiner als 1 (zugunsten der Supplementierung); keiner der Unterschiede war jedoch für die einzelnen Erkrankungen statistisch signifikant (Tabelle 2, Tabelle 3). Wenn Teilnehmer mit wahrscheinlicher Autoimmunerkrankung eingeschlossen wurden, entwickelten 210 im Vitamin-D-Arm und 247 im Vitamin-D-Placebo-Arm eine eindeutige oder wahrscheinliche Autoimmunerkrankung (0,85, 0,70 bis 1,02, P=0,09); während 208 im Omega-3-Fettsäure-Arm und 249 im Omega-3-Fettsäure-Placebo-Arm eine bestätigte oder wahrscheinliche Autoimmunerkrankung entwickelten (0,82, 0,68 bis 0,99, P=0,04). Bei den Teilnehmern mit wahrscheinlicher Autoimmunerkrankung gab es eine signifikante Interaktion zwischen der Omega-3-Fettsäure-Behandlung und der Zeit (P für Interaktion = 0,04), wobei die Wirkung im Laufe der Zeit offensichtlich zunahm (siehe Abbildung 1). Bei Ausschluss der Teilnehmer, die bei Studienbeginn eine andere Autoimmunerkrankung angegeben hatten, änderten sich die Risikoverhältnisse nur geringfügig (Tabelle 2, Tabelle 3).

Die Ergebnisse der vorspezifizierten Subgruppenanalysen für bestätigte Autoimmunerkrankungen deuten darauf hin, dass Personen mit einem niedrigeren Body-Mass-Index mehr von einer Vitamin-D-Behandlung zu profitieren scheinen (P für Interaktion=0,02). Wenn wir beispielsweise den Body-Mass-Index als kontinuierlichen linearen Term modellierten, weil wir keine Hinweise auf nichtlineare Wechselwirkungen fanden, betrug die Hazard Ratio für eine Vitamin-D-Behandlung im Vergleich zu Placebo 0,47 (95 % Konfidenzintervall 0,29 bis 0,77) für Personen mit einem Body-Mass-Index von 18, 0,69 (0,52 bis 0,90) für Personen mit einem Body-Mass-Index von 25 und 0,90 (0,69 bis 1,19) für Personen mit einem Body-Mass-Index von 30. Bei einer Stratifizierung nach Body-Mass-Index-Kategorien betrug die Hazard Ratio für die Vitamin-D-Behandlung im Vergleich zu Placebo 0,62 (0,42 bis 0,93) für den Body-Mass-Index <25, 0,92 (0,61 bis 1,38) für den Body-Mass-Index 25-30 und 0,88 (0,54 bis 1,44) für den Body-Mass-Index ≥30. Der positive Effekt von Omega-3-Fettsäuren auf die Vorbeugung von Autoimmunerkrankungen war bei Personen mit einer familiären Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (0,66, 0,43 bis 0,99) größer als bei Personen ohne familiäre Vorgeschichte (1,14, 0,82 bis 1,58; P für Interaktion 0,03; ergänzende Abbildung 3). Alle anderen getesteten Interaktionen waren statistisch nicht signifikant (ergänzende Abbildungen 2 und 3; ergänzende Tabelle 3).

Diskussion

Wichtigste Ergebnisse

In dieser großen Studie zur Primärprävention bei verschiedenen älteren Amerikanern führte eine Supplementierung mit Vitamin D in einer Dosis von 2000 IE/Tag über einen Zeitraum von etwa fünf Jahren allein oder in Kombination mit 1 g/Tag Omega-3-Fettsäuren (460 mg Eicosapentaensäure und 380 mg Docosahexaensäure) zu einer geringeren Inzidenz von bestätigten Autoimmunerkrankungen als Placebo. Die Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren allein führte nicht zu einer signifikanten Verringerung der Häufigkeit von Autoimmunkrankheiten. Bei den Teilnehmern mit wahrscheinlicher Autoimmunerkrankung führte die Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren jedoch zu einer Verringerung der Häufigkeit um 18 % im Vergleich zu Placebo, und es wurde eine signifikante Wechselwirkung mit der Zeit festgestellt, was auf eine verstärkte Wirkung nach längerer Dauer der Supplementierung hindeutet. Wenn nur die letzten drei Jahre der Intervention berücksichtigt wurden, gab es in der Vitamin-D-Gruppe 39 % weniger Teilnehmer mit bestätigter Autoimmunerkrankung als in der Placebogruppe (P=0,005); in der Omega-3-Fettsäure-Gruppe waren es 10 % weniger Teilnehmer mit bestätigter Autoimmunerkrankung als in der Placebogruppe (P=0,54). In dieser Doppelstudie führte die Supplementierung mit Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren zu einem Rückgang der Autoimmunerkrankungen um etwa 30 % im Vergleich zu Placebo allein. Die Anzahl der Teilnehmer mit einzelnen Autoimmunerkrankungen war in den Behandlungsgruppen im Allgemeinen geringer als in den Placebogruppen; Ausnahmen bildeten die Autoimmunerkrankung der Schilddrüse (die anhand der Krankenakten am schwierigsten zu bestätigen war) und die Schuppenflechte. Diese individuellen Unterschiede waren statistisch nicht signifikant, was möglicherweise auf die geringe Anzahl von Teilnehmern mit einzelnen Krankheiten zurückzuführen ist. Die Inzidenz der rheumatoiden Arthritis war in den Supplementierungsgruppen um etwa 40 % niedriger als in den Placebogruppen, obwohl <40 Teilnehmer nach eigenen Angaben eine eindeutige Erkrankung hatten. Die Beobachtung der Studienteilnehmer über einen längeren Zeitraum wird klären, ob diese Verringerung der Erkrankungsrate anhält.

Mögliche Mechanismen und Vergleich mit anderen Studien

Präklinische Studien liefern mehrere plausible Mechanismen dafür, wie diese Nahrungsergänzungsmittel das Auftreten von Autoimmunerkrankungen verringern könnten. Durch die Bindung an den Vitamin-D-Rezeptor reguliert der Vitamin-D-Metabolit 1,25-Dihydroxyvitamin D eine Reihe von Genen, von denen viele an Entzündungen sowie an erworbenen und angeborenen Immunreaktionen beteiligt sind.23 Vitamin-D-Rezeptoren finden sich in hoher Dichte auf dendritischen Zellen, T- und B-Lymphozyten und Makrophagen, deren Funktionen durch die aktivierte Bindung von 1,25-Dihydroxyvitamin D drastisch beeinflusst werden.24 1,25-Dihydroxyvitamin D hemmt die Expression von Interleukin 2 (IL-2), einem wichtigen Wachstumsfaktor für T-Lymphozyten, und unterdrückt die T-Helfer-1-Zytokine IL-12, Interferon γ und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), während es IL-4, IL-5 und IL-10 erhöht. 23 Der Zusatz von 1,25-Dihydroxyvitamin D zu CD4+ T-Zellen hemmt auch das entzündungsfördernde IL-6, einen wichtigen Faktor zur Stimulierung von T-Helfer 17-Zellen, die bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen eine Rolle spielen.25 1,25-Dihydroxyvitamin D hemmt die Produktion von B-Zell-Autoantikörpern und fördert die Differenzierung von Monozyten in Makrophagen, indem es entzündungsfördernde Zytokine und Chemokine unterdrückt und die Fähigkeit zur Antigenpräsentation reduziert, indem es die Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes II verringert.2627 1,25-Dihydroxyvitamin D könnte auch die Produktion von entzündungshemmenden regulatorischen T-Zellen erhöhen.28

Tier- und In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass eine erhöhte Zufuhr von Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure die Produktion von reaktivem C-Protein und entzündlichen Zytokinen wie TNFα, IL-1β und IL-61529 hemmt, die Proliferation und Aktivierung von T-Zellen verringert30 und als Substrat für spezialisierte entzündungsfördernde Lipidmediatoren dient, darunter Resolvine, Protectine und Maresine, die das Abklingen von Entzündungen fördern.313233 Eine Teilstudie mit 1561 VITAL-Teilnehmern, in der die Konzentrationsveränderungen der systemischen Entzündungs-Biomarker (IL-6, TNF-Rezeptor 2 und hochempfindliches C-reaktives Protein) von der Basislinie bis zu einem Jahr untersucht wurden, ergab keine Hinweise auf eine Verringerung im ersten Jahr.34 Die Ergebnisse anderer Humanstudien zu Omega-3-Fettsäuren und Entzündungsproteinen sind gemischt.293536

Die Beobachtung, dass Menschen mit einem niedrigeren Body-Mass-Index mehr von einer Vitamin-D-Supplementierung zu profitieren scheinen, wurde bereits früher gemacht.37 Ein möglicher Mechanismus könnte der Verdünnungseffekt von Körperfett sein, da Vitamin D fettlöslich ist und in Fettzellen sequestriert werden kann. In der D2d-Studie38 wurde jedoch eine bedeutende Wechselwirkung zwischen dem Body-Mass-Index und der Behandlung beobachtet, die sich nicht veränderte, wenn die Behandlung 4000 IE gegenüber 2000 IE betrug. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass es sich nicht um eine reine Verdünnungswirkung handelt. Weitere Untersuchungen darüber, wie der Body-Mass-Index die Wirkung von Vitamin D auf Autoimmunkrankheiten beeinflusst, sind gerechtfertigt. Die in sekundären Sondierungsanalysen gewonnene Erkenntnis, dass Personen mit einer familiären Vorgeschichte von Autoimmunkrankheiten offenbar stärker von einer Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren profitieren, rechtfertigt ebenfalls weitere Untersuchungen, da es sich hierbei um eine Gruppe mit höherem Risiko handelt.

Stärken und Grenzen dieser Studie

Zu den Stärken dieser Studie gehören eine große, vielfältige Stichprobe aus der Allgemeinbevölkerung, hohe Nachbeobachtungsquoten und eine hohe Therapietreue, validierte Biomarker für die Therapietreue und streng definierte Endpunkte für Autoimmunerkrankungen. Die US-Bevölkerung altert, und es wird über eine steigende Prävalenz von Autoantikörpern und Autoimmunerkrankungen berichtet.39 Da es sich bei den Teilnehmern um ältere Erwachsene handelte, sind die Ergebnisse möglicherweise nicht auf Autoimmunerkrankungen übertragbar, die in erster Linie bei jüngeren Menschen auftreten. Allerdings ist die Pathogenese vieler der beobachteten spezifischen Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis und Psoriasis) bei jüngeren Erwachsenen ähnlich. In der Studie wurde nur eine Dosis und Formulierung jedes Ergänzungsmittels getestet. Die relativ geringe Zahl der Teilnehmer mit einer bestätigten Diagnose der meisten einzelnen Krankheiten und die Schwierigkeit, die Diagnose einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse anhand von Krankenakten zu bestätigen, schränkten die statistische Aussagekraft ein, um eine Wirkung auf einzelne Krankheitsergebnisse und a priori interessierende Untergruppen zu erkennen. Angesichts der Latenzzeit des Auftretens von Autoimmunerkrankungen könnte eine längere Nachbeobachtung aufschlussreich sein, und die Teilnehmer werden in einer offenen Verlängerungsstudie weiterverfolgt.

Klinische Implikationen

Diese Studie an mehr als 25 000 älteren Erwachsenen in den USA belegt, dass eine tägliche Supplementierung mit 2000 IE/Tag Vitamin D oder einer Kombination aus Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren über einen Zeitraum von fünf Jahren die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen verringert, wobei die Auswirkungen nach zwei Jahren Supplementierung deutlicher ausfielen. Autoimmunkrankheiten sind eine Gruppe heterogener Erkrankungen mit ähnlichen zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen, die zusammen mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einhergehen. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist hoch, da es sich um gut verträgliche, nicht toxische Nahrungsergänzungsmittel handelt und andere wirksame Behandlungen zur Verringerung der Häufigkeit von Autoimmunerkrankungen fehlen. Außerdem konnten wir konsistente Ergebnisse bei allen Autoimmunkrankheiten und eine mit der Zeit zunehmende Wirkung feststellen. In einer Erweiterungsstudie verfolgen wir die Teilnehmer noch zwei Jahre lang, um den zeitlichen Verlauf dieser Wirkung auf Autoimmunerkrankungen zu untersuchen. In weiteren Studien könnten diese Maßnahmen bei jüngeren Bevölkerungsgruppen und bei Personen mit einem hohen Risiko für Autoimmunerkrankungen getestet werden.

Was bereits zu diesem Thema bekannt ist

  • Vitamin D reguliert eine Vielzahl von Genen, die an Entzündungen und Immunität beteiligt sind, und wurde in früheren Beobachtungsstudien uneinheitlich mit einem geringeren Risiko für verschiedene Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht.

    Langkettige Omega-3-Fettsäuren aus dem Meer, die mit der Nahrung aufgenommen werden, verringern die systemische Entzündung und lindern die Symptome einiger Autoimmunkrankheiten.

    Es muss noch nachgewiesen werden, ob Omega-3-Fettsäuren das Risiko für die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten senken.

Was diese Studie beiträgt

  • Diese Studie an älteren Erwachsenen in den Vereinigten Staaten ergab, dass eine fünfjährige Supplementierung mit Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren das Auftreten von Autoimmunerkrankungen im Vergleich zu keiner Supplementierung reduzierte.

    Die klinische Bedeutung dieser Studie ist hoch, da es sich um gut verträgliche, ungiftige Nahrungsergänzungsmittel handelt und andere wirksame Behandlungen zur Verringerung der Häufigkeit von Autoimmunkrankheiten nicht zur Verfügung stehen.

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen.

Quelle: Psoriasis-Studien

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