Topische Verabreichung von Rapamycin durch Mikroumgebungs-sensitive Core-Multi-Shell-Nanocarrier: Bewertung der entzündungshemmenden Aktivität in einem ex vivo Haut/T-Zell-Kokulturmodell

Einführung:

Rapamycin (Rapa) ist ein immunsuppressives Makrolid, das das mechanistische Ziel der Rapamycin (mTOR)-Aktivität hemmt. Dank seiner antiproliferativen Wirkung auf verschiedene Zelltypen, einschließlich Keratinozyten und T-Zellen, ist Rapa vielversprechend bei der Behandlung von Hautkrankheiten, die durch Zellhyperproliferation gekennzeichnet sind. Die Hautpenetration von Rapa ist jedoch aufgrund seiner lipophilen Natur begrenzt (log P = 4,3) und hohes Molekulargewicht (MG = 914 g/mol). In früheren Studien wurden neue Micro-Environment-sensitive Core Multishell (CMS) Nanocarrier entwickelt, die in der Lage sind, den Redoxzustand entzündeter Haut zu erkennen, als effizientere und selektivere Vehikel für die Makrolidabgabe an entzündete Haut.

Methoden:

In dieser Studie haben wir solche redoxsensitiven CMS-Nanocarrier mit einem entzündlichen Hautmodell getestet, das auf menschlichen Hautexplantaten basiert, die mit Jurkat-T-Zellen kokultiviert wurden. Serinprotease (SP) wurde auf die Hautoberfläche aufgetragen, um eine Beeinträchtigung der Hautbarriere und oxidativen Stress zu induzieren, während Phytohämagglutinin (PHA), IL-17A und IL-22 verwendet wurden, um Jurkat-Zellen zu aktivieren. Aktivierungsmarker wie CD45 und CD69, phosphoryliertes ribosomales Protein S6 (pRP-S6) und IL-2-Freisetzung wurden in aktivierten T-Zellen überwacht, während proinflammatorische Zytokine in Hautextrakten und Kulturmedium gemessen wurden.

Ergebnisse:

Wir fanden heraus, dass eine Veränderung der Hautbarriereproteine ​​Corneodesmosin (CDSN), Occludin (Occl) und Zonula occludens-1 (ZO-1) sowie eine oxidationsinduzierte Abnahme der freien Thiolgruppen nach der SP-Behandlung auftraten. Alle Rapa-Formulierungen übten nach der Penetration durch ex vivo-Haut hemmende Wirkungen auf T-Zellen aus. Es wurden keine Auswirkungen auf die Entzündungsmarker der Haut festgestellt. Die Überlegenheit der oxidativ-sensitiven CMS-Nanocarrier gegenüber den anderen Formulierungen wurde in Bezug auf die Wirkstoffabgabe sowie die Herunterregulierung der IL-2-Freisetzung beobachtet.

Abschluss:

Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass Nanocarrier, die sich mit den Merkmalen erkrankter Haut befassen, vielversprechende Ansätze zur Verbesserung der topischen Verabreichung von Makrolid-Medikamenten sind.

Schlüsselwörter:

Dermatologie; Arzneimittelfreisetzung; Schuppenflechte; redoxempfindliche Nanopartikel; Sirolimus; Stratum corneum Barriere.

Dies ist ein automatisch übersetzter Artikel. Er kann nur einer groben Orientierung dienen. Das Original gibt es hier: psoriasis

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