Topische Verabreichung von ROS-responsiven Methotrexat-Prodrug-Nanoanordnungen durch ein auflösbares Mikronadelpflaster für die Psoriasis-Therapie

Zweck:

Oxidativer Stress, Nuklearfaktor Kappa-Light-Chain-Enhancer von aktivierten B-Zellen (NF-κB) und Adenosin-Signalisierung sind Faktoren, die mit psoriatischen Entzündungen assoziiert sind. Die topische Verabreichung von Methotrexat (MTX) ist zu einer Option geworden, um die Nebenwirkungen zu überwinden, die durch die systemische Therapie bei Psoriasis verursacht werden, was zur Unterdrückung der NF-κB-Aktivierung durch die Steigerung der Adenosinfreisetzung führt. Verdickte Psoriasis-Haut ist jedoch die primäre Einschränkung gegen die lokale Arzneimittelabgabe.

Methoden:

In dieser Studie wurde ein ROS-responsives MTX-Prodrug (MTX-TK-HA) mit der Eigenschaft des CD44-vermittelten aktiven Targetings zu hyperproliferativen Keratinozyten synthetisiert. MTX-Prodrug und PLA-mPEG wurden durch ein Nanopräzipitationsverfahren formuliert, um die MTX-TK-HA/PLA-mPEG-Nanoanordnungen zu entwickeln. Um eine schmerzfreie transdermale Verabreichung zu erreichen, wurde eine sich auflösende Mikronadel zur direkten Beladung dieser Nanoanordnungen durch Mikroformtechnik angewendet. Die Partikelgröße, das Zeta-Potential, die ROS-Reaktionsfähigkeit, die Permeabilität und die mechanische Festigkeit von Nanoanordnungen und Mikronadel-Arrays wurden jeweils bestimmt. Dann wurden MTT-Assay, Immunoblot-Analyse, ELISA-Assay, Durchflusszytometrie und histologische Färbung verwendet, um die Wirksamkeit von mit Nanoanordnungen beladenen Mikronadeln in einem Imiquimod-induzierten Psoriasis-Mausmodell gründlich zu bewerten.

Ergebnisse:

Mit Nanoanordnungen beladene Mikronadel-Arrays waren in der Lage, die Imiquimod-induzierte Psoriasis-Epidermis bei Mäusen signifikant zu durchdringen. Die effiziente topische Abgabe dieser Nanoanordnungen wurde durch starke mechanische Festigkeit und Hyaluronsäure als auflösbare Matrix für Mikronadel-Arrays erreicht. Die CD44-vermittelte Endozytose ermöglichte die intrazelluläre Aufnahme von Nanoanordnungen in Keratinozyten, und Methotrexat wurde aus MTX-TK-HA mit ROS-Stimuli freigesetzt, gefolgt von einer Unterdrückung der Proliferation epidermaler Zellen über eine Blockade des NF-κB-Signalwegs.

Abschluss:

In einem Psoriasis-Mausmodell lindern mit Nanoanordnungen beladene Mikronadel-Arrays entzündliche Hauterkrankungen durch Regulierung der Adenosin- und NF-κB-Signalübertragung. Unsere Studie bot ein rationales Design für die transdermale Verabreichung von hydrophoben Wirkstoffen und definierte eine wirksame therapeutische Option für die Behandlung von Psoriasis.